近些年
，随着科技的不休进取
，在糖尿病用药研发领域
，除了改善现有胰岛素类造剂
，还开发出很多新靶点和新医治机造
，其中以DPP-4、GLP-1、SGLT-2等靶点成就最为显著。
国内目前的研发状态仍旧是在追随状态
，出格是2010年之后被核准的糖尿病新药
，国内申报周到比力高
，并有一些同类靶点的新药申报。

A
研发方向
全球研发线重要特点

目前全球糖尿病研发线有以下4个特点：

⒈结合用药
结合用药的复方造剂是近两年上市的以及晚期的研发项目热点之一
，并将成为未来糖尿病用药钻研的风雅向。
目前临床晚期项主张重要方向是：SGLT-2抑造剂与二甲双胍的复方造剂
，DPP-4与SGLT-2抑造剂的复方造剂
，以及胰岛素与GLP-1激昂剂的结合用药开发。
复方造剂的益处是不言而喻的：由于两种药物针对的发病机造不一样
，结合协同能够针对2型糖尿病的分歧发病机造和病理环节进行医治；两种药物结合不增长糖尿病病人的体沉
，部门病人还可减轻体沉；复方造剂削减病人服用药片数量
，增长患者顺从性。

2.剂型创新
为了提高患者顺从性
，胰岛素、GLP-1激昂剂的口服和吸入剂型依然是研发关注的热点。
胰岛素以及GLP-1激昂剂重要受造于其针剂的剂型。若是必要每天使用
，则开发出相应的口服剂型
，患者的顺从性会提高。目前唯逐一个在Ⅲ期临床的口服胰岛素项目是Diasome公司的HDV-1。HDV-1采取了肝细胞靶向脂质体技术
，分歧于其他的纳米颗粒包被、肠路渗入剂加强剂以及利用载体的技术。另表
，还有一些口服GLP-1激昂剂早期项目。

3.提高SGLT-2药物耐受性
新的针对SGLT-2靶点开发的药物
，重要是为相识决目前上市药物的耐受性问题
，已经上市的坎格列净、达格列净、依帕列净都有引起生殖器和尿路习染的问题。在开发的项目bexagliflozin以及remogliflozin的早期临床数据显示出比上市药物更好的耐受性。

4.胰岛素开发
胰岛素开发集中于胰岛素类似物和超长效胰岛素。
全球胰岛素市场一向被诺和诺德、赛诺菲及礼来三家占据。从目前研发晚期项目看
，各胰岛素类似物的仿造日趋强烈。
礼来与勃林格殷格翰的长效胰岛素Basaglar（甘精胰岛素类似物）2014年被核准上市
，印度胰岛素厂商Biocon的甘精胰岛素类似物Basalog于2016年3月在日本上市。甘精胰岛素、赖脯胰岛素还有多多仿造厂家。
诺和诺德依然专一于超长效胰岛素开发
，而Xultophy（德谷胰岛素+利拉鲁泰）则代表胰岛素复方造剂的方向。

B
国内申报
四大热点品类详析

DPP4抑造剂
新药、3.1类、6类全线申报热

大量钻研发现
，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）除了拥有推进胰岛素排泄作用
，亦可抑造餐后胰高血糖素的排泄
，延缓肠排空和抑造食欲。但是
，GLP-1半衰期短
，在血液中被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速降解。
为克服这一缺点
，先后钻研开发了两类药物：一是GLP-1类似物（蕴含多肽和化学合成的GLP-1类药物）
，除拥有肠促胰岛素的生理作用表
，对DPP-4的降解作用不敏感
，半衰期耽搁；二是DPP-4抑造剂
，它能抑造DPP-4活性
，耽搁GLP-1刺激胰岛素排泄的持续功夫
，以达到降糖成效。
此表
，DDP-4抑造剂还可纠正α细胞职能异常引起的胰高血糖素不适当排泄
，进而调节血糖平衡
，有效预防低血糖的产生

？上灾平鹊核嘏判
，抑造胰高血糖素的开释
，减缓胃的排空
，降低血糖和胰高血糖素水平
，且降糖和抑造胰高血糖素排泄拥有葡萄糖有关性。
DPP-4抑造剂的不良反映重要是胃肠路反映、习染、肝肾危险和急性胰腺炎等
，但通常较轻
，安全性较好。重要不及之处在于
，该类药物降糖的前提是体内GLP-1排泄量要正常
，且降糖幅度较幼等。
从1998～2014年
，全球共有17个DPP-4药物被开发
，其中有10个已经上市
，7个还在研阶段。2015年
，Omarigliption和trelagliptin在日本被核准上市。
目前国内上市的DPP4单药有：阿斯利康的沙格列汀、诺华的维格列汀、默沙东的西格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀以及武田的阿格列汀。

凭据咸达V3.2检索
，在DPP-4抑造剂领域
，国内有7个厂家申报1类新药
，具体如表1。

在老3.1类申请中
，重要集中在安奈格列汀片、苯磺酸阿格列汀片、琥珀酸曲格列汀片、那格列汀片以及氢溴酸替格列汀片这5个种类。其中
，申报苯磺酸曲格列汀片的厂家最多
，达到28家；其次是苯磺酸阿格列汀片
，有9家申报。
复方造剂由于造剂技术以及未来临床难度的问题
，较少厂家申报。但笔者依然发现
，山东罗欣、荆门百诚、正大天晴以及宜昌长江药业均有申报DPP-4与二甲双胍的复方造剂。这是一个优良的信号
，批注此刻有越来越多的国内厂家敢于挑战研发有难度的项目。
6类仿造依然是我国药企研发的沉要方向。其中申报苯磺酸阿格列汀片的仿造厂家最多
，有16家；申报利格列汀片、西格列汀片以及维格列汀片的厂家也别离有10家以上。

GLP-1受体激昂剂
各类申报多与艾塞那肽有关

GLP-1受体激昂剂被医生以为是目前非胰岛素类最有效的糖尿病用药
，这类药物能够持久有效的降低糖化血红蛋白
，同时能够降低体沉。然而注射使用是其遍及的最大阻碍
，因而GLP-1受体激昂剂目前在糖尿病用药中仍是三线用药。

此刻的研发方向根基都在开发GLP-1受体激昂剂的越发长效或者更方便使用的剂型。已经有一系列口服GLP-1受体激昂剂在研发早期阶段
，蕴含OG217SC（semaglutide; Novo Nordisk）、ORMD-0901（exenatide；Oramed Pharmaceuticals）、TTP054（vTv Therapeutics）以及TTP273（vTv Therapeutics）。若是这些GLP-1受体激昂剂口服药开发成功
，且能有效节造成本
，则这类药物有可能成为二线用药。

目前全球已经上市的GLP-1受体激昂剂达到5个。凭据咸达V3.2数据分析
，我国上市的GLP-1受体激昂剂有2个产品：阿斯利康的艾塞那肽和诺和诺德利拉鲁肽。而在国表已经上市的利司那肽（Lixisenatide）、阿必鲁肽（Albiglutide）以及度拉糖肽（Dulaglutide）
，在国内只有原研申报进口
，临时没有仿造企业申报。国内进行GLP-1受体激昂剂新药申报的情况如表3。

能够看到
，国内对于GLP-1受体激昂剂的研发重要集中在艾塞那肽给药方式改进的模式下。全新结构的申报有上海仁会生物的贝那鲁肽注射液、江苏豪森的聚乙二醇洛塞那肽注射液以及怕符糖肽注射液
，但愿这些产品可能在临床疗效上比现有上市产品更具优势。

3.1类药物申报仍集中于艾塞那肽。艾塞那肽固然是GLP-1受体激昂剂中第一个被核准的药物
，但半衰期短
，给药频率高
，一天两次；免疫原性方面
，因与人GLP-1只有53%同源性
，所以免疫原性较强。而之后被核准的利拉鲁肽降糖成效优于艾塞那肽
，因而销售更好。

不外
，到目前为止只有丽江翰宇药业以及荆门九源基因两家公司申报艾塞那肽注射液的仿造申请
，对于这个了局倒是有点出乎意料。

SGLT-2抑造剂
4个新药申请
，3.1类热度高

SGLT-2是一个新型的糖尿病医治靶点。与传统糖尿病医治药物作用机理分歧
，SGLT-2抑造剂可从尿中排出体内有余的葡萄糖
，从而削减糖基化蛋白
，改善肝脏和表周组织的胰岛素敏感性、改善β细胞职能
，同时进一步改善肝脏胰岛素抵抗
，从而促使较高的肝糖输出复原正常。由于这一作用机理
，SGLT-2抑造剂可结合其他医治方式
，还能减轻糖尿病人的体沉。

阿斯利康的达格列净是第一个上市的SGLT-2抑造剂
，该产品于2013年一季度在欧洲上市。田边三菱与强生结合开发的坎格列净于2013年第二季度在美国上市。后来上市的还有：勃林格殷格翰与礼来结合开发的依帕列净
，该产品还可与利拉利汀结合用药。目前研发晚期的项目集中在SGLT-2的结合用药上。（见表4）

在国内
，目前还没有一个SGLT-2抑造剂上市。不外
，阿斯利康的达格列净和勃林格殷格翰的恩格列净都已申报进口临床申请。凭据咸达数据V3.2
，坎格列净也申报了进口申请
，但厂家未知。

有不少国内药企针对该靶点进行全新化合物的开发（见表5）
，但愿这些新化合物能在耐受性上有更好的阐发。

3.1类申请热度依然很高。其中卡格列净有23家申报
，恩格列净有16家申报
，达格列净有13家申报。在日本上市的依格列净的仿造厂家较少
，但各类盐的依格列净依然有7家申报。
SGLT-2抑造剂的复方造剂申请有：山东罗欣的恩格列净利格列汀片
，哈尔滨珍宝造药的复方卡格列净盐酸二甲双胍片。这也是未来糖尿病用药的主流研发趋向。

胰岛素及其类似物
二代、三代产品生物类似药为重要开发指标

胰岛素是最有效的糖尿病医治药物
，无论是1型还是2型糖尿病
，医治规划中的最后一路防线就是胰岛素
，因而胰岛素有糖尿病医治“终极药物”之称
，拥有不成代替性。
胰岛素经历了动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物以及超长效胰岛素4个发展阶段。目前国表钻研重要集中在超长效胰岛素的开发上
，而国内研发重要集中在二代与三代胰岛素类似物的开发上。
我国胰岛素市场目前依然以原研产品为主
，出格是胰岛素类似物
，以诺和诺德、赛诺菲和礼来等主导市场。而本土企业目前重要在人胰岛素品类市场中分得一席之地
，代表企业如联国造药、通化东宝及甘李造药等。
国内目前涉及胰岛素有关研发公司集中在：通化东宝、甘李药业、普洱联国、海正药业、正大天晴、宜昌长江、江苏万国以及岳阳天麦这几家。
由于生物药以及生物类似药的技术壁垒较高、工艺复杂、出产节造前提较作难把握
，因而相比化药开发
，企业的数量少了好多。
此刻国内厂家研发申报的项目集中在人胰岛素及其长效造剂
，三代胰岛素根基是申报15类
，已有国度尺度。甘精、门冬、赖脯胰岛素以及各类人胰岛素的预混剂型都有申报
，这对表企独霸的国内市场拥有肯定的冲击性。至于未来的市场格局
，则需各企业在保障产品质量的基础上
，对市场进行深耕细作开发。