生物等效性试验（BE试验）是化药仿造药申报注册中最为沉要的环节之一，也是一致性评价的主题内容。CFDA最近颁布的仿造药一致性评价新政，对BE试验的要求不论是技术层面还是现场核查层面，均提高到与美国药监局尺度一致，被称为仿造药市场最严格的升级鼎新。面对无法作假及BE试验用度数倍攀升的大环境，“若何提高BE试验成功率”成为时下热议话题。
美国是仿造药市场发展最为成熟的国度，也是对仿造药质量要求最高的国度，这导致仿造药BE试验的成功率仅为48%左右。尺度严、难度高是BE试验成功率低的重要原因：一方面，FDA对BE试验中的关键参数限造得较为狭幼，且不成轻易删减样本量，要求极为严格；另一方面，很多高难度造剂产品体内表有关性差、个别差距大，造成所谓“体表溶出一致，体内生物不等效”的情况多有产生。BE试验的失败直接导致申报产品报废，钻研者要索求原因，沉新研发及申报出产，并再次进行BE试验，研发及功夫成本均大大提高，为造药企业增长沉沉职守。我们再次意识到，“若何提高BE试验成功率”是仿造药研发亟待解决的关键技术难题。

提高BE试验成功率，就是要把仿造药做的和原研产品“如出一辙”。做的越“像”，一致性水平就越高。那么若何做的“像”？从哪些方面做得“像”？若何来评价做的“像不像”？哪些细节和技巧必要把稳？我们别离从造剂造备角度和分析检测角度来探索研发技巧。

处方做的“像”

处方做得“像”，指的是处方中的API（原料药）和辅料均与原研产品维持一致。FDA网站仅披露处方中的辅料类别，即产品由原料药与哪些辅料组合而成，而对于原料药的晶形及颗粒度信息、每种辅料的规格以及所占简直切比例并无介绍。这必要我们通过有关专利或文件信息揣摩获取，或通过现实检测获得。在这里，影响造剂一致性最沉要的细节是API的晶型和颗粒度，以及职能性辅料的规格、使用比例和使用步骤。

API的晶型和颗粒度是整个造剂产品的主题，出格是API占处方的比例越大，对处方的影响越显著。无数难溶性药物在体内的生物利用杜纂晶型有关，X射线衍射法令能够很正确地测定原研产品中API的晶型。若是产品在造备过程中，将API溶化于有机溶剂中，再喷液造粒，所得到的API往往是无定型态；这就与API混悬于水溶液中再喷液造粒所得到的晶型齐全不一致，阐发出的溶出行为也会不一致。若是忽略了这个关键细节，而通过其他伎俩硬把溶出曲线调节至与原研产品一致，也很有可能导致体内齐全分歧的开释及吸收行为。当然还要把稳的是，在仿造药研发出产过程中造备工艺是否会使API晶型产生扭转，因而造剂制品的复测有时也极度必要。

API的另表一个关键参数是颗粒度散布，难溶性药物的颗粒度大幼与溶化度直接有关，溶化杜字进一步影响药物在体内的吸收行为。通常情况下，颗粒度越幼，溶出速度越快。也有疏水性极高的产品阐发出齐全相反的行为，即颗粒度越幼，溶出速度越慢。

若是不明显API的理化性质而选错方向，生怕只能南辕惫剞，了局离指标越来越远。遗憾的是，颗粒度的鉴定就不那么容易了。

辅料方面，很多增溶性表表活性剂在造剂中通常仅使用极其微量的增长（1%左右），就对体内生物利用杜仔显著影响。有文件报路，一些难溶性口服固体造剂在造备过程中，将十二烷基硫酸钠溶化后喷液造粒所得到的造剂相比粉末直接混合造备所得到的造剂生物利用度高50%。有时，仅仅是轻微扭转增溶剂的比例或者使用步骤，就能大幅提高BE试验成功率。目前有极度成熟的检测伎俩能够测定十二烷基硫酸钠、吐温等无数常用表表活性剂在原研产品中的用量，这项反向工程检测工作险些为仿造药业内研发前期必做的工作。

工艺做的“像”

工艺做得“像”，指的是造备步骤一致。若是原研产品用湿法造粒工艺，而仿造药选择了干法造粒甚至直接压片工艺，即便做到了溶出比对一致，也往往在体内阐发出更低的生物利用度，通常润湿过的颗粒在体内亲水性更好，溶化及吸收均具优势。工艺风雅向的正确把握是极度必要的，通Ｄ芄煌üΨ阶槌勺鞴ひ赵づ，再通过一些专利信息辅助判断。

当然，工艺对体内生物利用度的影响约有处方的影响大，终于在产品的出产中，处方是齐全固定不变的，而工艺有参数领域，是允许浮动变动的。也就是说，在允许领域内的工艺参数浮动，是不影响产品质量的。

评价“像不像”

评价伎俩，即业内公认的“溶出比对”尝试，若何成立分辨性强、与体内有关性高的溶出比对步骤是BE试验获胜关键。

溶出步骤从何动手？我们能够先来查阅FDA网站推荐的及美国药典划定的溶出步骤，出格关注在溶出介质及转速两个关键点。降低介质浓度或者减慢转速，都能够单一急剧地提高溶出步骤的分辨性。必要把稳的是，介质浓度可降低的空间更大一些，转速则要慎沉选择。当转速减慢至肯定水平时可能产生过大的系统误差反而无法真实地反映产品差距。因而，误差也是必要思考的沉要信息。

梦想的溶出步骤应该是产品自身平行操作差距幼，而研发初期造剂与原研产品之间具显著差距性。若是分歧批号的原研产品之间也有较大差距时，就要把稳溶出步骤是否过度分辨了？或底子不拥有体内有关性？因而多筹备几批原研产品也是检验溶出步骤靠得住性的必要伎俩。若是在研发阶段已经有其他仿造药公司的产品在市场销售，那么检测其他品牌仿造药产品的溶出曲线也是对溶出步骤开发工作极度有援手的。

另表，人体胃肠路分歧地位会有分歧的pH环境，因而pH值是必必要思考的成分。若是API在分歧pH前提下的溶化度分歧，就更要关注pH成分，出格是在体内溶化及吸收地位的pH环境更要着沉作溶出比对钻研，也是最具体内有关性的pH溶出前提。多个pH环境下均与原研产品匹配的造剂产品才是好的BE试验候选产品。

在研发过程中关注到以上方方面面的细节，就是从各个角度做的与原研产品“如出一辙”，也就没理由不通过BE试验。当然，很多BE试验难度高的产品，如BCS IV类药物，在体表做到 “如出一辙”，也存在较高的体内BE失败风险。因而，选择少量样本（n≈10）作预BE试验钻研，可为溶出比对尝试及未来的正式BE试验提供更多的参考价值。正由于BE试验难，才迫使仿造药公司不休创新鼎新，不休良性竞争，不休优胜劣汰，也为患者带来更多高品质的好药。