生物类似药和化学仿造药固然都有着共同的指标——治病救人
，并且都属于仿造药类别
，但两者显著分歧。相迸宗化学仿造药
，生物类似药重要佑装两高”的特点：即技术门槛高、投资门槛高。
通常以为
，生物类似药研发通常必要8～10年
，比化学药仿造药的3～5年要长好多。世界最大的仿造药公司之一、驰名跨国药企诺华旗下的山德士以为一种典型的化学仿造药的仿造成本为200万～300万美元
，而生物类似药的这一数字则高达0.75亿～2.5亿美元
，两者相差百倍。
只管研发所需的功夫和金钱成本在分歧的报路中有所分歧
，但没有争议的是：生物类似药比化学仿造药所需功夫更长
，投资成本更高。而上述的分歧
，是由于两类药的诸多分歧造成的
，本文就力争探求两者的分歧之处。

[PK篇]

原研生物药、生物类似药、化学仿造药之全方位比力
要想相识生物类似药和化学仿造药的差距
，首先必要弄明显原研生物药和化学药的差距
，笔者以列表方式系统总结了两者的差距。笔者还列表总结了生物类似药和化学仿造药的重要区别。

产品自身PK

幼分子化学药通常是化学合成的
，而大分子生物药则通常是生物合成的。两者在源头的分歧
，直接导致两者在结构、成分、出产步骤和设备、知识产权、配方、保留步骤、剂量、监管方式以及销售方式均有分歧。
与合成的幼分子化学药相比
，生物药在分子大幼上要大百倍至上千倍。好比抗体药分子量高达15万路尔顿
，而化学药分子量通常不到1000路尔顿。有的报路将幼分子化学药的大幼比作一辆自行车
，而生物药的个头则相当于一架飞机。
其实
，两者的区别不仅仅是分子大幼的差距
，更沉要的是生物药的分子结构要远比化学药复杂。好比蛋白类药
，有一级结构（氨基酸序列）、二级结构（如α螺旋、折叠等）以及更复杂的三级结构。有些生物药
，蛋白分子间三级结构的不变结合还会形成四级结构。
更为复杂的是
，在生物合成后这些生物药的结构通；嵊蟹牒蠼ㄊ危碢TM）
，蕴含糖基化、磷酸化等。而这些建饰
，分歧批次的生物药也会不尽一样。这些变动对于生物药的生物活性可能是很关键的。
生物药和化学药的另表一个沉要区别是它们的免疫原性
，险些所有的医治性蛋白城市在人体内产生抗体。它们会通过中和内源性因子而降低活力甚至诱发严沉的副作用。
只管生物药和化学药的分歧点好多
，但笔者以为最主题和最沉要的区别有两点
，这也是对于生物药而言必须同时至少具备的两个前提：生物体合成和大分子。有些幼分子化学药也能够选取生物合成步骤；而此刻的多肽合成技术能够化学合成高达超过100个氨基酸
，分子量能够上万路尔顿
，但是即便是这么大的多肽（或者说是幼蛋白）也算不上生物药。

出产过程PK

由于生物药有更大的分子量和复杂的结构
，生物药的表征面对很大的挑战。只管随着现代科技的进取
，分析表征生物药的技术伎俩越来越先进
，但是由于上述的特点
，即便全世界可能有的最先进的仪器设备全用上
，也不成能将生物药的结构等个性齐全表征明显。这些特点也注定生物类似药不成能齐全和原研药如出一辙
，即便是统一家公司出产的统一种生物药
，分歧批次也会有差距
，即便是统一批次
，在贮存、流通的过程中
，生物药（尤其是蛋白类药物）的结构和活性也不成预防线会有所变动。
对于生物类似药出产商而言
，由于知识产权；さ榷嘀衷
，原研药公司所选取的出产工艺甚至是所选取的细胞系城市不明显
，这就更导致生物类似药与原研药不会一样。
另表
，生物药的出产及流通过程越发复杂
，要求也更高
，有很多步骤
，细胞造就的前提（温度和营养）、产品的加工、纯化、贮存和包装等各个环节城市影响产品的出产
，整个过程中的微幼差距都可能会对最终产品的质量、纯度、生物个性以及临床成效产生较大的影响。正由于上述各种原因
，固然化学仿造药的英文是generic drug
，但生物类似药并非biogeneric
，而是biosimilar
，由于生物类似药只能能与原研药“类似”（similar）
，绝无可能一样。
然而对于传统的幼分子化学药而言
，通常都有极度确定并且不变的化学结构
，现有的分析步骤（好比红表、核磁共振、X-射线衍射、质谱等）足以将其化学结构齐全搞明显。

降价空间PK

所以
，总的来说
，生物药的出产对于其出产前提的要求远比化学药刻薄
，当然出产成本也更高。并且
，生物药的临床前和临床阶段的研发成本也更高
，由于监管机构（尤其是在欧美）要求生物类似药出产商提供足够的临床数据充分证明生物类似药和原研药有一样的临床疗效
，这也导致生物类似药在获批上市前的仿造成本往往是化学药的上百倍。
也正是由于生物类似药高昂的仿造成本与出产成本
，通常生物类似药和原研药相比
，只能降价10%～30%
，而化学仿造药则可高达80%甚至更高（这一点对于印度造作的化学仿造药尤其如此）。因而
，化学原研药一旦专利过期
，就会受到仿造药的剧烈冲击
，销售额会大幅度降落
，而化学仿造药也会很快抢占市。ㄕ庖坏
，此前的“药王”立普妥Lipitor就是明证）；而生物原研药则在专利过期后
，销量受仿造药的影响较幼。

监管政策PK

生物类似药和化学仿造药的区别还反映在上市后的监管上。由于化学仿造药与原研药结构一样
，且结构单一
，欧美监管机构允许药剂师自主用化学仿造药代替原研药（即：自动代替政策
，或可代替
，interchangeability）
，无需通知开处方的医生。而对于生物类似药
，在欧盟
，律例明确要求不允许自动代替。就目前美国FDA已经正式颁布的有关生物类似药的指南来看
，biosimilar又能够分为两类： 一是与原研生物药高度类似的通常biosimilar；二是interchangeable biosimilar。
能够自动代替的生物类似药
，即interchangeable biosimilar
，比通常生物类似药要求更为严格。迄今为止
，FDA才核准了1个生物类似药
，且不允许自动代替。笔者预计
，至少在未来的3～5年很难有可自动代替的生物类似药在美国获批上市。
对于自动代替政策
，笔者以为有必要多说几句：interchangeable其实若是翻译成自动代替就会造成歧义
，其实interchangeable并不是自动化系统真的“自动”代替的
，而是凭据美国的律例
，药店或医院的药剂师能够凭据自己的知识和经验来判断处方药是否能够代替。以美国生物类似药的“独苗”——2015年3月核准的山德士的Zarxio（filgrastim-sndz）为例
，若是一名美国医生开的处方是安进的Neupogen
，药剂师就不能自作主张用Zarxio来代替
，由于Zarxio不是interchangeable biosimilar。而若是Zarxio是interchangeable biosimilar
，药剂师则能够不用知会开处方的医生就能够用Zarxio来代替Neupogen。如上所述
，迄今为止FDA尚未核准任何一种interchangeable biosimilar。
由于生物药的高度复杂性
，生物类似药能做到与原研药高度类似已经很不容易
，因而
，要做到与原研药一样的可代替的生物类似药
，难度不是通常的大。达到什么样的尺度才算interchangeable biosimilar？目前FDA尚未出台明确的指南
，相信出台这样的指南也不是一件容易的事。

[市场篇]

我国在研储蓄全球第一
，未来10～15年是黄金期
相较于化学药
，越发复杂并且通常也越发昂贵的生物药进入市场无疑面对更大的挑战
，尤其是对于低收入水平的发展中国度而言。
目前在中国
，本土生物药（绝大无数是所谓的第一波生物类似药
，如滋扰素、成长因子等）在总的药物市场所占比例较幼
，而在欧美
，获批的创新生物药数量近几年根基占获批新药总量的三成左右（在美国
，若是算上FDA下属CBER批的生物药
，这个比例更高一些）。
生物药价值通常更高
，也推进生物药市场份额不休急剧上升。就全球而言
，目前生物类似药还根基处于起步阶段
，生物类似药目前所占市场份额能够说还微不及路。但是
，业界普遍以为
，未来10～15年是生物类似药的黄金发展期。据IMS Health预测
，至2020年
，生物类似药的年销售额有望达到250亿美元
，约占生物药市场份额的10%。
面对如此大的蛋糕
，我国作为仿造药大国
，有前提的国内药企天然要上马生物类似药
，没有前提的也是想方设法要上。所以
，此刻我国在研生物类似药数量（重要是临床前阶段）已经超过美国
，成为全球第一（据汤森路透数据）。
这么多生物类似药
，若是只靠中国市场
，显然消化不了
，进军欧美国际市场相信会是中国本土一些有实力药企的必然选择。但是
，欧美尤其是全球药品第一大市场美国对生物类似药的监管极度严格
，所以中国药企都激流勇退。尤其是难度最大含金量也最高的单克隆抗体的生物类似药
，迄今没有一个来自中国的单抗生物类似药在美国起头临床试验（获批BLA）
，整个大中华地域也只有台湾的喜康（JHL）拿下欧洲
，率先在欧洲起头临床试验自己的rituximab生物类似药（即利妥昔单抗）JHL1101。