本期Nature Reviews Drug Discovery颁发了来自Genentech, Inc.公司Michael J. Townsend 和Joseph R. Arron的评论文章。文章讲到药物的候选分子可能由于各类各样的原因导致临床开发的失败
，但是生物象征物领导的临床试验可能降低失败的风险。不论临床试验是否成功
，生物象征物的领导可能让我们能够更好的理解和诠氏缳床试验的了局。作者也引用了最近关注比力多的一篇总结新药研发成功率的文章
，显示生物象征物领导药物开发成功率是没有生物象征物的三倍。

作者首先描述了药物失败的四个原因
，即谬误的靶点
，谬误的分子
，谬误的结论
，谬误的病人（wrong target, wrong molecule, wrongoutcomes and wrong patients）。对于谬误的靶点很容易理解
，有些靶点与疾病的关系并不明确
，盲主张开发很容易导致失败。

各人熟知的AD药物开发
，市场极度大
，但是这些年有大量的研发项目均以失败告终。对于靶点到底是Abeta还是Tau蛋白还是其他机造
，这在学术上还存在争论。谬误的分子重要是指成药性的问题
，一个分子要成为药物
，现实上是药理作用和成药性的平衡
，也是物理化学性质和生物化学性质的平衡。

药物要达到现实的成效
，必要穿过一层层的生物樊篱（胃肠路吸收
，血液蛋白结合以及肾脏的首过代谢等）达到靶标部位；当然脱靶效应导致的毒性也是极度关键的。谬误的结论是指临床指标的不合理设定导致失败的风险
，例如哮喘临床试验时时以呼吸量测定法作为临床指标
，系统性红斑狼疮以主观和客观的综合了局作为临床指标。当然这些指标注定与病人疾病有关
，但是分歧病人的阐发可能不一样；分子机造与临床阐发之间的发病机造也是不清澈的。

另表
，事务驱动的临床指标很难发展对照试验
，你是不成能让一个哮喘产生的病人做慰藉剂的对照试验的。谬误的病人是指临床阐发一样的病人发病的分子机造可能不一样
，好比肺癌可能是EGRF突变
，也可能是KRAS或者ALK突变；因而找到对应发病分子机造的病人对于临床成功至关沉要。

接下来作者描述了生物象征物的分类
，能够分为预测下的生物象征物、药效动力学生物象征物、预后的生物象征物以及代理性生物象征物（predictive,pharmacodynamic, prognostic and surrogate biomarkers）。

预测性象征物能够用于提前鉴定对医治有效的病人
，进而找到正确的临床试验的人群。药效动力学生物象征物结合药代动力学能够确证靶标与疾病的关系
，同时能够领导剂量的选择。

预后的生物象征物与疾病关联性很强
，但是可能距离靶标通路有肯定的距离。预后的象征物能够监测预后
，也能够反过来选择参加临床试验的病人。

代理性生物象征物能够作为临时性的或者早期概想验证（proof of concept）
，也能够反映给药之后的药效动力学变动。

最后总结了这些标志物的临床利用。药效动力学的Biomarker能够正确通知我们候选分子是否有效的结合了靶标
，预测性的Biomarker能够精准选择病人；这样药物开发的成功率会有显著提高。

出格是对一些复杂的疾病
，可能多种信号通路都与疾病产生有关
，但是不能确定哪些或者哪个是重要的
，通过评估药物作用后药效Biomarker的情况能够助组我们分清主次
，甚至发现一些新的关键性的靶标通路。对于与毒性或者副作用有关的Biomarker
，他们的合理当用也有助于筛选可能通过临床试验的药物分子。

最后作者提醒Biomarker能够减低但是不能解除药物开发的失败。在Biomarker的领导下
，不论试验成功或者失败
，我们将获得更多有效的信息（好比为什么失败
，失败在哪里
，怎么改进等）。总的来说
，合理的使用Biomarker对于药物开发极度关键。