导读：现代社会生涯方式的扭转及高脂饮食的摄入是导致全世界代谢综合征(metabolic syndrome, MS)人群数量激增的沉要原因，与此同时肠路菌群对宿主代谢拥有不容忽视的影响，环境与宿主自身成分结合显著影响肠路菌群的组成比例及多样性。近年来越来越多的证据批注肠路菌群作为沉要的串联成分调节了环境及宿主自身变动对MS产生发展的影响，最直接的证据就是在肥胖者中菌群组成随患者体沉变动而变动。同时宿主自身基因也参加调控肠路菌群的组成并影响其职能，肠路菌群与MS的关系成为近些年来的钻研热点。
一、概述
1. 代谢综合征
是一系列与自身代谢异常有关的复合疾病状态，与患者的遗传、饮食及环境成分亲昵有关。因而基于患者的分歧遗传布景、饮食及其他环境成分，肠路菌群组成、患者的整体代谢水平、菌群与宿主的关系均会随之产生分歧水平的扭转。理解这一复杂的相互作用机造有助于为肠路菌群关联的MS开发新的诊疗伎俩。
患者可诊断出高血压、肥胖、糖尿病、血脂异常等症状，而越来越多的钻研批注心脑血管疾病甚至部门癌症也与MS直接有关。随着其发病率的逐年上升，MS的防治局势日益严格。近年来，MS已成为医学界，出格是内排泄学和心血管病学界最为关注的热点问题之一。随着对MS深档次发病原因和发病机造的相识逐步加深，对于引起发病的多种危险成分隔始有了越来越明确的意识 Ｄ芄豢吹，除了遗传、环境等客观成分表，不健康的生涯方式、过大的生理压力等主观方面亦是导致MS的沉要危险成分。
2. 肠路菌群
人体作为一个复杂的生态系统寄生了数以百万亿计的微生物，除皮肤表表表重要的菌群集中在胃肠路系统，学术界对肠路菌群的科学认知及其沉要作用的钻研在近20年才有所发展。人体肠路内的微生物超过99%都是细菌，约莫有100兆，经16 S测序鉴定出超过1 000个分歧的种类，足以证明肠路菌群种类的多样性。在肠路菌群中，能够造就到的细菌有400余种，凭据其数量几多能够分为优势菌群和次要菌群。这些数量重大的细菌大体能够分为三大类：有益菌、有害菌和中性菌。体魄壮实的人肠路内有益菌的比例达到70%，通常人则是25%，便秘人群削减到15%，而癌症患者肠路内的益生菌的比例只有10%。这些微生物可招架表界病原体，分化食品中存在的难消化多糖从而产生短链脂肪酸如乙酸、丁酸、丙酸这类沉要代谢产品，这些产品可作为直接能量起源被幼肠上皮细胞吸收利用，参加调节胰岛素抵抗及胰岛素开释。如丙酸盐可直接被肠路菌群利用产生葡萄糖，而宿主对葡萄糖的代谢调控失调是肥胖及糖尿病发病的重要成分。丁酸可增长乳酸杆菌的产量而削减大肠杆菌的数量。肠路菌群能影响宿主免疫系统，菌群代谢产品如内毒素，进入血液循环可引起胰岛素抵抗和其他免疫失调。同时菌群可产生更为宽泛的代谢产品如胆酸等，肠路中胆酸增长可阻挠法尼酯X受体，该调节机造与肥胖症过程亲昵有关；对宿主的代谢水平甚至行为及神经系统产生影响。
二、MS与肠路菌群的关系
1. 非酒精性脂肪肝
肠路菌群对宿主代谢产生的最大作用在于影响能量的吸收和贮存，出格是可能经过复杂的通路调节单糖吸收及脂肪的重新合成蹊径，调控特异性脂类代谢反映中有关基因的表白。很多钻研批注非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的产生与肠路菌群联系亲昵。无菌鼠移植通例幼鼠的肠路菌群后肝细胞甘油三酯合成及脂肪贮存显著上升。肠路菌群能够调节肝细胞自身脂肪代谢通路，菌群组成的变动亦可影响脂肪肝的过程。Le等利用焦磷酸测序法证明患有胰岛素抵抗及脂肪肝的尝试鼠阐发出乙酸产生菌及毛螺菌数量上调而乳杆菌数量下调。同时肠路菌群还可通过乙醇合成影响脂肪肝过程，对上述幼鼠赐与抗生素，则乙醇堆集量可降低50%。肠路菌群对于胆碱及胆酸的代谢也是导致NAFLD的沉要成分。
近期钻研发现高果糖饮食与肝脏脂肪变性及转氨酶升高显著有关。高果糖饮食导致幼肠菌群增殖，增长幼肠通透性及循环内毒素，最终激活肝枯否细胞介导肝炎产生。肠路菌群影响脂肪肝发展为非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化过程。目前已知的机造为菌群产生的内毒素通过Toll样受体4介导的信号转导召募枯否细胞激活肝细胞炎症反映。同时在Toll样受体4缺点幼鼠及报答粉碎了枯否细胞的幼鼠中炎症反映及肝危险显著降低。炎性体存在于枯否细胞、肝窦内皮细胞、门静脉成肌纤维细胞及肝星状细胞中，在炎症性肝危险的钻研中显示微生物抗原如细菌脂多糖与细胞浆炎性体的复杂相互作用激活炎症级联反映，导致肝细胞纤维变性，最终导致肝纤维组织危险。只管炎性体在肝病的发病机造中表演沉要作用，但是炎性体缺点模型鼠中肝危险更为严沉同时非酒精性肝炎进展迅速，合理的诠释为炎性体对于调控肠路菌群组成拥有沉要作用，其职能错乱导致肠路生态失调。
2. 肥胖及糖尿病
肥胖及其有关病症如2型糖尿病，心脑血管疾病等的发病率在世界领域内均呈逐年上升趋向。只管在幼鼠模型中敲除或过表白单一基因即可导致肥胖或糖尿病，但在人类中仅有不到5%～7%的患者是由于单一基因缺点导致患病。将人基因组中所有肥胖有关基因突变综合思考，只能诠释很少一部门的肥胖及糖尿病产生。因而环境成分必然在此类疾病的产生发展中起到更沉要的作用，其中最重要的蕴含静态生涯方式和饮食扭转，如糖及鼓和脂肪酸的过量摄入导致总热量超标。此表宿主基因，饮食及其他环境成分除了可能直接调节体沉及胰岛素抵抗表，还对肠路菌群的组成产生影响。Tomas等报路在幼鼠模型中30 d高脂饮食即导致菌群差距，其中厚壁菌门、变形菌门、疣微菌门显著增长，拟杆菌门显著削减。这一菌群失调景象也呈此刻肥胖及2型糖尿病患者中，削减的微生物多为产丁酸盐菌及拥有代谢硫酸盐和抗氧化作用的细菌。同时菌群可通过诱导宿主表白脂类及碳水化合物代谢有关基因，导致宿主从饮食中摄取能量增长，最终引起宿主体沉上升。尝试证明与移植了瘦鼠肠路菌群的无菌幼鼠相比，在移植肥胖幼鼠的菌群后这些幼鼠的体沉显著上升。后续尝试证实无菌幼鼠赐与高脂饮食后体沉上升水平幼于通常幼鼠，导致这一差距的机造为通常幼鼠中非胰岛素依赖型腺苷酸活化激酶蹊径(AMPK)的激活，AMPK蹊径能够提高葡萄糖氧化。肠路菌群还可通过增长幼肠通透性，降低囊性纤维化跨膜调控子和钠钾氯共转运蛋白在基因及蛋白水平的表白，降低回肠中氯离子排泄，导致肠路菌群及幼肠微环境的粉碎。而复原正常饮食或赐与1周过氧化物酶体增生物激活受体-γ信号通路激活剂罗格列酮可拮抗上述影响。在幼鼠尝试中，高脂饮食导致代谢疾病的机造之一为细菌组分如脂多糖或全细菌产生易位，幼鼠黏膜层中变形菌门数量及脂多糖含量显著上升；给无菌幼鼠移植大肠杆菌可能有效的增长脂肪组织中巨噬细胞的浸润；肥胖及糖尿病患者拥有特殊的菌群特异性，上述尝试了局均批注肥胖及2型糖尿病的发病机造还可能与肠路菌群易位，从而诱导慢性炎症反映有关。
3. 心脑血管疾病
肠路菌群与心脑血管疾病的关联由来已久，但真正引起学术界宽泛器沉的为Tang等揭示了肠路菌群分化磷脂酰胆碱产生的代谢产品对心脑血管的危险机造。心血管疾病在全世界领域内均为致死的沉要原因，而动脉粥样硬化为心血管疾病的预兆。目前代谢组学及动物模型钻研显示动脉粥样硬化与氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)直接有关，肠路菌群将磷脂酸胆碱、胆碱及L-肉碱等转化为三甲胺(trimethylamine, TMA)，经黄素单胺氧化酶3及FMO1进一步氧化成为TMAO。在自觉起脉粥样硬化模型鼠C57BL/6J.Apo E－/－的钻研中发现，高胆碱饮食可导致幼鼠动脉粥样硬化自动脉瓣病变，巨噬细胞中胆固醇含量上升。上述幼鼠赐与广谱抗生素可能拮抗高胆碱饮食导致的相应表型变动。TMAO抑造胆固醇转化，通过上调巨噬细胞表表前动脉粥样硬化清路夫受体(CD36)及清路夫受体A表白，诱导泡沫细胞形成。同时TMAO调节甾醇代谢，降低催化胆酸合成的胆固醇7-羟化酶及其在mRNA水平的表白，而肠路中胆酸参加调控法尼酯X受体，该受体与肥胖症过程亲昵有关；同时胆碱作为磷脂酰胆碱的沉要组成，阐扬多种沉要作用，如组成细胞膜、合成乙酰胆碱、参加细胞膜信号转导、产生甜菜碱等。钻研批注血浆及细胞膜中的胆碱总水平升高会导致急性冠状动脉综合征伴随的斑块不不变性。目前的钻研了局显示拟杆菌门及厚壁菌门为产生TMA的重要细菌门类。肠路菌群产生TMAO与饮食有亲昵关系，富含胆碱的食品蕴含肉类及部门海产品等，可诱导肠路微生物产生TMA。
当前，动脉粥样硬化也被以为是一种慢性进展的低水平炎症疾病，与肠路菌群失调有关。健康的肠路菌群应拥有多样性且重要存在于肠路的内腔中，极少存在于肠黏膜层 ？咕幕蚍烙亟岷厦庖呦赴し莱β分芯焊阶庞陴つげ，钻研批注高脂饮食导致菌群失调后肠路黏膜中出现变形菌门和厚壁菌门，可对肠路上皮细胞造成危险，诱导抗菌肽过量表白，最终导致了肠路通透性的增长。因而肠路菌群及有关组分如脂多糖和肽聚糖可从肠路上皮层达到肠固有层随后被吞噬细胞吞噬。菌群失调粉碎了吞噬细胞、固有淋巴细胞及T细胞的平衡，显著粉碎了吞噬细胞及T细胞的协同激活作用，最终也会导致细胞因子的开释。除此之表上述组织还会出现B淋巴细胞及T淋巴细胞的浸润，与吞噬细胞相互作用加剧炎症反映。总之固有免疫及获得性免疫防御被粉碎后可使细菌及其组分向代谢有关组织器官如脂肪组织、肝脏、胰岛、心血管易位，菌群易位后触发的炎症反映会导致前脂肪细胞和巨噬细胞的增殖，由此产生的有关细胞因子可抑造胰岛素信号传导。
此表，另一与动脉粥样硬化有关的因子微幼RNA-204同样受到肠路菌群调控。最新的钻研批注血管微幼RNA-204受到菌群的远程调控上调其表白，从而导致去乙；1下调，使内皮细胞依赖性血管舒张受损，这一景象正是动脉粥样硬化的早期标志。
三、益生菌及益生元
益生菌为活性微生物，适量赐与有益于宿主健康。分歧的钻研组同时证明益生菌尤其是乳酸菌和双歧杆菌可能缓解MS产生的多种症状，如可降低体沉、减轻内脏肥胖、提高葡萄糖耐受、调控肠路低水平炎症等，上述了局在高脂饲料诱导的MS动物模型中均已得到证实。Cani等指出了双歧杆菌增长缜密衔接蛋白的表白，从而加强MS患者幼肠上皮樊篱职能。相反菌群显著移位可导致幼肠炎症反映及代谢性内毒素血症。乳酸菌则可通过产生共轭亚油酸，激活脂肪酸氧化，调控血清脂代谢；或者通过产生血管天生素样蛋白4抑造脂蛋白脂肪酶活性，缩幼脂肪细胞及脂肪组织体积，协助宿主减轻体沉。结合利用双歧杆菌及乳酸菌可显著提高葡萄糖耐受，增长短链脂肪酸及丁酸盐的排泄从而刺激幼肠产生胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)-1。益生元为非消化性多糖，可能调节肠路中益生菌比例，可上调GLP-1，同时降低grelin及酪酪肽的表白，削减脂肪酸的蓄积，可能缓解MS的一系列症状。
目前的临床及尝试证据均批注，肠路菌群为MS潜在的致病成分，其阐发出的所有疾病指征是很多成分相互作用的了局，人类对有关机造的理解刚刚起头。如以短链脂肪酸为代表的肠路菌群代谢产品是肥胖的沉要致病成分，可能调节宿主多项代谢职能、能量摄入甚至食欲。多糖、短链脂肪酸既是能量起源同时可与G蛋白耦联受体41或GPR43结合调节激素或调控炎症反映。同时肠路菌群与宿主的复杂相互作用中，菌群可产生促炎因子，如脂多糖和肽聚糖，诱导宿主产生免疫应答有关蛋白进而不仅影响菌群的稳态及组成，导致肠路菌群失调，菌群易位，同时也加剧了肥胖及胰岛素抵抗的过程。
食品中的胆碱、胆固醇及多糖可经肠路菌群直接代谢或进一步由宿主及菌群结合代谢产生生物活性物质，如胆碱可导致心血管疾病，胆固醇可激活G蛋白耦联胆酸受体5增长能量亏损及GLP-1的排泄从而；ば难。肠路菌群通过产生乙醇，扭转胆碱及胆酸代谢，刺激肝细胞脂肪天生以及增长肠路通透性等蹊径加剧脂肪肝及NAFLD的进展。近些年的钻研证明获得性免疫参加匹敌菌群失调，因而越来越多的证据批注肠路菌群能够作为医治MS的靶点，在饮食中辅以益生菌及益生元已被宽泛利用于调控肠路菌群。只管其在MS临床医治上获得的成效仍不足确凿的证据，但在尝试动物模型的钻研中已经证实了二者的医治作用。有报路粪菌移植能够调控MS患者的胰岛素信号转导，固然这一技术拥有肯定的利用远景，但其不及方面在于增长了受体习染潜在病原微生物的危险性，因而若何造订利用于临床医治的供体菌群筛查尺度，使该疗法在安全性的前提下阐扬其医治调控MS的作用尚在索求中。目前亟待解决的问题依然是MS这一复杂的病理生理学变动哪些方面由肠路菌群直接调节或操控，哪些方面为肠路菌群与宿主成分的相互调节的了局，哪些是宿主自身固有成分的影响。因而在分子水平解析宿主-微生物组相互作用的复杂性，对意识肥胖、糖尿病、MS及非酒精性脂肪肝蹬仔极大援手。
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