多所周知，一个分子从尝试室到成为一个药品，是一个漫长而艰苦的旅程。但是，对于这个旅程各个阶段的作用和指标，行业内真正可能全面相识的却并不多。

近日两位专业的资深作者（诺华律例事务经理Sharry Arora、Six-Sigma公司项目治理专家Bhaskar Saxena）在《Regulatory Focus》颁发题为“Journey of a Drug From Concept to Approval”一文，对新药钻研开发的过程和情况做了比力全面、简要而清澈的介绍。本文根基维持原貌，笔者作一些补充，供有关人员参考。

纵观从尝试室到新药上市的整个过程，蕴含寻找先导化合物（药物发现）、指标确定（药物开发）、临床前试验、临床试验和后期出产钻研的漫出息程，筛选和评估数千个甚至数百万个化合物，或许经历10年或更长功夫，最终只有少数新药获得核准，在药房货架上获得一席之地。

大数据亦可反映出新药开发之艰巨：仅临床试验就可能必要6~7年功夫；钻研和开发成功一种新药均匀成本约为26亿美元（蕴含失败造成的损失）；进入临床试验的药物最终被核准的可能性低于12％；5000个分子中只有1个最终成为处方药。

Step1 早期发现

阶段指标 靶标的甄别和验证

新药的最早期阶段，应该追忆到科学家们对某种疾病或异常细胞的特定化学蹊径（或致病原因）的基础钻研。这类基础钻研是在世界各地的学术性尝试室和钻研机构中进行的，部门由造药行业提供经费。

科研人员必须首先确定一个靶标。药物靶标是身段中的分子结构，可与潜在的药物化合物相互作用，产生医治或预防疾病的临床成效。钻研人员在细胞、组织和动物模型中进行钻研以确定靶标是否受药物影响，这个工作被称为“靶标甄别”。靶标甄别是援手科学家预防看起很有但愿的钻研走入“死胡同”的一个关键步骤。成功的靶标验证可援手科学家在尝试室确定最有但愿的步骤，以及提高研发效能。

Step2 药物发现

阶段指标 先导化合物选择和优化

科研人员在深刻相识疾病机造并确定可能的靶标之后，可将寻找的化合物领域缩幼为一个先导化合物，它可能作用于该靶标，并有可能成为一种新药。

寻找先导化合物有多种蹊径。

源自于天然界的化合物有悠久汗青，例如在泥土和霉变植物中发现的细菌诞生了一些沉要的新药，大天然也提供很多有效的物质。钻研人员选取了很多蹊径发现天然界起源新药。

化学的进取使得科学家可能通过使用复杂的推算机建模技术来预测可能见效的分子类型，从而“从零起头”创建分子。高通量筛选是目前最常用的步骤之一；等撕屯扑慊际醯慕∈沟每蒲腥嗽笨赡芨咝Р馐猿汕贤蚋稣攵园斜甑幕衔，以鉴别出可能有前途的先导化合物分子。

此表，利用生物技术工具，科学家能够通过基因工程生物系统来产生匹敌疾病的生物分子。

先导化合物分子必须经过检测、分析，量化测试其与生物学靶标的相互作用，索求化合物扭转生物靶标的行为方式。

检测的化合物可保留在大型化合物库中。大无数化合物通过化学合成技术获得，天然起源如取自植物、真菌、细菌和海洋生物的产品也可被整合到化合物库中。

通过测试成千上万个有关化合物，确定哪一个拥有更高的有效生物活性、更少的毒性以及更良好的药理学性质。这些数据有助于钻研人员筛选先导化合物，随后还要经过一系列测试，对其安全性进行早期评估。

一个新药必须切合以下五个前提：1.能被吸收进入血液中；2.能散布至身段的适当部位；3.能有效地被代谢；4.能成功地从身段排出体表；5.证明没有毒性。

因而，科学家必要测试每种先导化合物的吸收、散布、代谢、渗出和毒理学（ADME/Tox）个性（药代动力学）。这些钻研援手科研人员初步筛选先导化合物。ADME/Tox钻研在活细胞、动物和推算模型中进行。

下一步，要对初筛后幸存下来的先导化合物进行优化或改进，使它们更有效和更安全。选取推算机仿照先导化合物的结构，以及与指标蛋白质链接，这种基于结构的设计步骤被称为“推算机仿照”（in silico modeling）。结构信息技术使科学家能以更合理的方式建饰所选的分子或化合物。

在扭转化合物的结构时，科学家能够通过设计使其拥有所需性质，例如削减或预防化合物与身段中的其他化学蹊径相互作用，从而削减出现副作用的可能性；贡匾猿跏枷鹊蓟衔锸僦址制绫涮寤颉袄嗨莆铩苯胁馐，实现优化。先导化合物经过优化便可获得拥有优良生物和化学个性的候选药物，随后可对这些优化的先导化合物进行临床前试验。

Step3 临床前试验

阶段指标 确定可否在人体内钻研

临床前试验的重要主张是确定一个先导化合物可否在人体内进行钻研。

这个指标的首要工作是评估其可能造成的严沉风险。临床前钻研可提供先导化合物剂量和毒性水平的具体信息，确定其是否致癌、致突变或致畸等。临床前钻研使用动物，通常毋庸极度大的规模。

二是评估临床试验必要的初始剂量，并有助于确定安全性评估尺度。后者蕴含临床试验期间应亲昵监测的患者体征和症状等。临床前钻研提供的药理学概况可援手科研人员规划最初的药物出产过程和药物剂型，以用于稍后进行的人体测试。

三是设定早期阶段被评估药物的化学品质、纯度和不变性，以及确定产品质量和纯度巢轮性的出产造作过程规范。

在这个阶段，还要确定若何保险有足够量的药物用于临床试验，由于临床前阶段使用的幼规模出产工艺技术有可能不易转化为更大规模出产。若是候选药物被核准用于通常患者群体，那么就必要思考出产扩大规模的有关问题。

临床前钻研有助于科研人员设计下一阶段的钻研，即在人体进行的Ⅰ期临床钻研。一旦实现临床前测试，在起头人体测试之前必须向FDA提交钻研性新药（IND）申请。此类申请文件应蕴含临床前钻研了局、候选药物的分子结构、若何在人体内阐扬作用的具体信息、临床前钻研出现的潜在副作用，以及造作工艺信息。IND还应提供具体的临床试验打算，注明若何、在哪里以及由谁进行钻研。若是IND申请获得核准，就能够起头临床试验。

Step4 临床试验（Ⅰ期～Ⅲ期临床）

阶段指标 在人体中评估安全性和功效

临床前钻研使用动物模型回覆了药物安全性的根基问题，但不能代表候选药物与人体相互作用的方式。而临床钻研是指在人类受试者中进行的钻研或试验？蒲腥嗽贝覫ND启程，设计临床钻研，以顺利实现分歧阶段的每项钻研工作。临床试验必要循序渐进，遵循从早期幼规模的Ⅰ期钻研到晚期大规模Ⅲ期钻研的典型秩序。

Ⅰ期临床
阶段指标：初始安全性测试
Ⅰ期试验是初次在一组健康人类自愿者中进行药物测试。钻研的沉点是评估尝试性候选药物（1~5个）的安全性，确定安全剂量领域，确定副作用。若是在疾病患者中发展钻研，则必要检测有效性的早期证据。
Ⅰ期临床设计Tips
受试者数：20～100名健康自愿者或患有疾病/症状者
功夫：几个月
主张：安全性、耐受性、剂量和药代动力学
内容：安全性和耐受性钻研（单次递增剂量/屡次递增剂量）、药物相互作用、食品效应、春秋和性此外影响
通过率：约70％进入下一阶段

Ⅱ期临床（蕴含ⅡA和ⅡB）　
阶段指标：幼规；颊咧衅拦腊踩院凸π
在Ⅱ期临床试验中，被钻研的尝试性药物初次在疾病患者或该药针对的症状患者中进行检测。这有助于确定正确的剂量、常见的短期副作用，以及用于较大规模临床试验的最佳规划。Ⅱ期临床可分为ⅡA和ⅡB试验。在ⅡA阶段，指标是进行初步的剂量领域索求，并获得初始的概想证据（POC）。POC需证明药物起到了所需阐扬的作用。ⅡA和ⅡB一路被称为“索求性开发”，而Ⅱ期临床和Ⅲ期临床则为确定性开发阶段。ⅡB期试验规模较大，可能使用对照药物和更宽泛的剂量领域进行比对，来获得更不变的POC。
Ⅱ期临床设计Tips
受试者数：数百（100～500）名疾病/症状患者
功夫：几个月～2年
主张：功效、副作用、药效学或生物学活性
内容：（ⅡA）：概想验证、功效、机造、剂量领域索求；（ⅡB）：确定医治剂量领域下的了局
通过率：约33％进入下一阶段

Ⅲ期临床
阶段指标：较大患者群体中证明安全性和有效性
Ⅲ期临床试验旨在证明尝试性药物在患有该疾病的大型指标患者群体中的益处，主张是证实疗效、监测副作用，有时将尝试性药物与常用医治药进行比力？蒲腥嗽被剐枥谜庑┝俅彩匝橥缫┪镒芴宸缦-效益关系的进一步信息，并为其成功获准和撰写说明书提供充分的凭据。
Ⅲ期临床钻研在数百至数千指标疾病或症状患者人群中进行，通；嵩谑澜绺鞯氐亩喔隽俅仓行模炊嘀行淖暄校┓⒄故。这些钻研提供满足监管机构所需的证据，证明该药物切合核准和上市的各项司法要求。
Ⅲ期临床设计Tips
受试者数：300～3000名有指标疾病或症状的自愿者
功夫：1～4年
主张：有效性和不良反映监测
内容：注册所需的关键性钻研（与慰藉剂和/或对照药品比力）、持久安全性钻延注上市后钻研承诺
通过率：25%~30％进入下一阶段

Step5 监管机构审查和核准
Step6 出产筹备

（同时进行）

除了规划临床试验，造药公司的科技人员需同时发展造作工艺钻研，以确保能出产高品质的药品提供试验中使用，以及规划核准后全面出产。造药公司还需汇集和筹备注册审批所需的各类申请文件。
为了可能尽快向严沉疾病患者提供有效药物，或某些医治领域医疗需要未得到满足的情况下，FDA造度性地设立几项加快新药开发和审批的法式：
绿色通路（Fast Track）：用于沉症医治的药物，且已有临床前及临床数据证明其有可能满足现有疗法无法满足的医疗需要；或切合划定的习染类疾病医治的药物。
突破性疗法（Breakthrough Therapy）：用于沉症医治的药物，且早期临床数据批注，临床疗效可能显著优于现有疗法。
加快核准（Accelerated Approval）：用于沉症医治的药物，且在某些方面优于现有疗法，并有一个代替性的临床指标，据此可能比力合理地预测出药物的临床有效性，或有一个早期临床指标，据此可能比力合理地预测出药物对不成逆转的病态或殒命或其他临床指标的有效性（例如达到代替终点，该终点能够预测临床获益性）。
优先评审（Priority Review）：对能显著改善医治、诊断或预防严沉疾病的安全性或有效性的候选药物，优先评审以加快审批过程。
有的项目可同时获得多种资格认定，尤其是突破性医治药物。

Step7 上市后监察

Ⅳ期临床试验阶段指标 上市销售和安全监测
Ⅳ期临床试验是在药品获得FDA核准后进行的钻研，钻研了局可能被用于药品营销。有的是FDA要求，有的是造药公司自愿进行核准后钻研，以获得药品持久安全性和有效性的其他信息，蕴含其风险、效益和最佳利用方式。
核准后的临床试验也可设计成对特定患者人群（例如对儿科患者）、新的给药方式（例如按时开释胶囊），或用于新适应症。由于获准后临床试验旨在为获得FDA核准新用处或新给药方式（造剂）提供凭据，因而必须切合与初次获定时所进行的Ⅲ期临床试验一样的尺度。
Ⅳ期临床设计Tips
钻研对象：数千名患有指标疾病/症状的自愿者
主张：安全性和有效性

结语

从发现幼的化合物起头，证明其对指标疾病的有效性，随后进行检测，到临床试验证明既安全又有效，直至最终开发成一种新药，通？赡鼙匾10年或更长功夫，并且耗费高昂。新药发现和开发各阶段的试验指标、受试者数量、破费功夫、用度占比见表1。在此过程中，很多潜在的药物在发现和开发过程中被裁减。

但是，这个艰巨过程为可能威胁性命和备受疾病折磨的患者带来生的但愿或改善生涯质量。若是学术界、产业界和监管人员避开喧哗，以患者为中心，那么这样的艰巨过程都是值得的。

我国也有相应的药物开发和评审系统，尤其是药品创新法式必要美满，本文的内容或许能够作为借鉴。