基因疗法是当今最前沿的技术之一 ，在医治肿瘤、遗传性疾病、代谢疾病 ，预防性传染病等方面不休获得突破性进展。其中 ，幼核酸药物是目前发展最为迅猛的基因疗法之一 ，在成为新药研发第三次海潮中的佼佼者。
幼核酸药物简介
幼核酸药物重要蕴含反义寡核苷酸 (ASO)、幼滋扰RNA (siRNA)、微幼RNA (miRNA)、幼激活RNA (saRNA)、信使RNA (mRNA)、RNA适配 (Aptamer)等。
核酸药物分类[1]
反义寡核苷酸 (ASO) 技术道理：ASO 分子量较幼 (约 18-30 个核苷酸) ，是合成的单链核酸聚合物 ，可通过多种机造调节基因表白。ASO 调控基因表白的蹊径有3种：第1种：ASO 与 mRNA 结合后 ，形成空间位阻 ，使 mRNA 不能再进入核糖体进行蛋白质翻译 ，使得这种 mRNA 所携带的基因信息表白下调。第二种：ASO 通过碱基互补配对 ，与靶标 mRNA 结合后 ，招募 RNA 酶将 mRNA 降解 ，同样使得基因表白下调。第三种：重要是针对 pre-mRNA 在形成 mRNA 的过程中 ，ASO 结合于 Pre-mRNA 的某个表显子区域 ，使得这段表显子被剪切掉 ，在最平天生的 mRNA 中不蕴含这段表显子。
ASO作用机造[2]
RNA滋扰 (RNA interfering; RNAi) 技术道理：反义 RNA 与靶基因的 mRNA 以碱基互补配对的大局结合而导致的序列特异性基因寡言景象。长链双 RNA (dsRNA) 被剪切为siRNA (幼滋扰 RNA) 后 ，与蛋白质结合形成 siRNA 诱导滋扰复合体 (RISC) ，RISC再与互补的 mRNA (信使 RNA) 结合 ，使靶基因 mRNA 降解 ，最终寡言特定基因表白 ，从而实现对患者体内特定靶基因表白进行调控的基因医治。
RNAi作用机造[3]
幼核酸药物发展史
1978 年 ，哈佛大学科学家Paul Zamecnik 等人初次报路了反义寡核苷酸 (antisense oligodeoxynucleotides) 可抑造赘瘤病毒的复造；
1998 年 ，全球首款 ASO 药物 (反义寡核苷酸药物) Vitravene核准上市；
1998 年 ，Andrew Fire 和 Craig Mello 在线虫中初次揭示了RNAi景象 ，并凭借这一发现于 2006 年获得了诺贝尔生理学与医学奖；
2001 年 ，RNAi 技术被 Science 杂志评为 2001 年的十大科学进展之一；
2004 年 ，OPKO 公司用于老年性黄斑变病的第一个 siRNA 药物 Bevasiranib 进入临床试验；
2005-2016 年 ，由于幼核酸技术领域的技术瓶颈迟迟没有获得突破 ，药物自身的个性以及贸易化过程中的各种问题导致该领域进入了一段低谷期；
2016 年 ，SareptaTherapeutics 和 Ionis 研发的 2 款 ASO 药物先后被 FDA 核准上市；
2018 年 ， 全球首款 siRNA 药物即 Alnylam 公司的 Onpattro 由 FDA 核准上市 ，用于由 hATTR 引起的多发性精神病患者的医治；
目前 ，全球有超过 20 余款 siRNA 药物 ，50 余款 ASO 药物处于临床钻研阶段 ，医治领域覆盖中枢神经系统、心血管、抗习染和抗肿瘤等。
全球幼核酸药物发展示状
国表幼核酸药物研发概况：目前全球上市的幼核酸药物共有 15 款 ，约 85% 是 2015 年以来上市。Ionis、Alnylam、Sarepta 是幼核酸药物领域的三巨头。
FDA/EMA核准的核酸药物 (截至2021年6月30日)[1]
国内幼核酸药物研发概况：与国表相比 ，国内目前还暂无获批的幼核酸药物 ，国内的幼核酸药企业目前都还处于发展初期或者上升期。国内企业中幼核酸药物确当先企业蕴含信阳瑞博生物、信阳圣诺造药、中美瑞康等。
| 幼核酸药物领域 | 代表企业 |
| ASO | 瑞博生物等 |
| siRNA | 瑞博生物、圣诺造药等 |
| saRNA | 中美瑞康等 |
图：国内幼核酸药物研发代表企业
幼核酸药物特点及优势
? 特异性强：幼核酸药物是凭据指标RNA人为设计的 ，所以指表明确 ，靶点特异性强。
? 设计轻便、研发周期短：幼核酸药物临床前研提议首通过测定基因序列 ，针对疾病基因进行合理设计 ，使基因靶向寡言 ，所以能预防盲目开发 ，很大水平上节俭研发功夫。
? 靶点丰硕：幼核酸药物从转录后水平进行医治 ，能针对一些蛋白靶点能有疗效的特殊靶点进行突破 ，有望攻克尚无药物的遗传疾病。
幼核酸药物开发挑战和战术
幼核酸药物开发过程中最大的难题是预防急剧被降解并进入靶向细胞阐扬医治职能。目前国内表均有相当成熟的技术 ，随着基因测序技术的发展 ，测序成本降低 ，为幼核酸药物产业化提供了可能。在幼核酸药物的开发过程中最大的难点是向患者注射幼核酸药物后 ，药物若何在体内存留足够长的功夫、并精准进入靶向细胞阐扬医治职能 ，同时最大水平的预防误伤正常细胞。
核酸药物递送壁垒[4]
幼核酸原料药出产使用固相合成技术 ，在工艺开发、工艺放大和质量节造上存在较高壁垒 ，幼核酸原料药固相合成配套设备、干净环境等前期投入极度大 ，同时出产需切合 GMP要求。因而 ，国内有能力出产幼核酸原料药的企业较少 ，有关产业配套尚不美满 ，随着市场需要的增长 ，能否保障幼核酸药物的实时供给成为产品开发和贸易化成功的沉要挑战。目前 ，JDB电子在mRNA ，siRNA等幼核酸药物方面的多个FTE项目以及CMC服务项目已启动。
幼核酸药物在体内不不变 ，进入血液之后极易被核酸酶降解 ，且易通过肾脏断根 ，半衰期短 ，同时表源的核酸分子拥有免疫原性 ，容易引起人体的免疫反映。此表 ，若是不能进入细胞实现胞吞 ，幼核酸药物将无法阐扬作用。通过化学建饰和递送系统能够解决这些问题。随着技术突破 ，部门难标题前得到较好的解决法子 ，其中化学建饰 (如：磷酸骨架、核糖、核糖五元环刷新、碱基、核苷酸练结尾刷新等) 能够预防核酸药物被核酸酶降解并耽搁半衰期 ，高效安全的递送系统 (如：环糊精纳米聚合物、脂质纳米颗粒、缀合物递送系统、乙酰半乳糖胺系统等) 能够使核酸药物精准的靶向指标细胞并提高细胞摄取效能 ，使核酸药物阐扬医治职能。
幼核酸药物从转录后水平进行医治 ，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破 ，有望攻克尚无药物医治的疾病蕴含遗传性疾病和其他难治性疾病。
幼核酸药物未来发展趋向
未来 ，随着幼核酸药物的利用领域和技术领域不休突破创新 ，技术的更新将有助于幼核酸药物的发展。市场需要和市场规模将持续扩大 ，幼核酸药物的适应症领域广 ，蕴含肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病、代谢类疾病等。因而 ，幼核酸药物潜在适应人群基数大 ，随着技术的发展和出产的成熟 ，幼核酸药物市场在未来将有更辽阔的发展空间。
幼核酸药物相比现有的幼分子和抗体药物拥有靶点筛选快、研发成功率高、不易产生耐药性、更宽泛的医治领域和长效性蹬着点 ，拥有较大发展潜力。陪伴着技术的持续进取 ，幼核酸药物有望形成继幼分子药物、抗体之后的现代新药第三次海潮。
参考文件
[1] Yoji Yamada.NucleicAcid Drugs-Current Status, Issues, and Expectations for Exosomes. Cancers(Basel). 2021 Oct5;13(19):5002.
[2] Thomas C Roberts, et al. Advances in oligonucleotidedrug delivery. Nat Rev Drug Discov. 2020. Oct;19(10):673-694.
[3] David Bumcrot, et al. RNAi therapeutics: a potential new class of pharmaceutical drugs. Nat Chem Biol. 2006 Dec;2(12):711-9.
[4] Xuyu Tan, etal. Nucleic acid-based drug delivery strategies. JControl Release. 2020 Jul 10;323:240-252.
