抗体药物偶联物（ADC）是近年来肿瘤医治钻研的焦点。ADC 的作用机造很复杂 ，通常必要药物内化 ，而后进行细胞内处置和有效载荷开释。与肿瘤学中使用的很多尺度疗法分歧 ，ADC 必须作用于肿瘤细胞能力获得最佳成效。ADC 的药效学个性使其出格适合用于医治难治性癌症。所以 ，ADC天经地义地成为肿瘤学中增长较快的药物类别之一。
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ADC药物简介
目前 ，很多 ADC药物已显示出医治难治性癌症的活性 ，从而获得了多多分歧适应症的核准。然而 ，它们的更宽泛利用受到各类挑战的限度 ，蕴含毒性、预测性生物标志物等等。ADC 的功效取决于抗体特异性、衔接子特异性和有效载荷特异性成分 ，每个成分影响着 ADC 与肿瘤各组分及肿瘤微环境 (TME) 之间复杂的相互作用。
近几年 ，ADC 药物不休获得突破性进展。ADC 药物的研发也进入了黄金时期。未来 5-10 年 ADC 药物的全球市场销售额将会达到近200亿美元。
ADC结构及作用机造
抗体药物偶联物 (ADC) 蕴含三个重要成分：抗体(antibody)、衔接子 (linker)和有效载荷 (payload)。
ADC药物结构[1]
ADC 作用的典型模型如果如下：mAb 与指标抗原的结合 ，随后内化 ，经内体运输进入溶酶体 ，在溶酶体中ADC的衔接子或抗体部门降解并开释出有效载荷 ，有效载荷则进一步阐扬作用产生细胞毒性进而杀死肿瘤细胞。但现实情况更为复杂 ，并且 ADC 之间存在显著差距。
ADC药物作用机造[1]
抗体
基于抗体的药物出现使得癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、良性血液病和骨骼疾病等多种疾病的医治获得了内容性进展？固迤魏退匾煨钥固逦葱铝品ㄌ峁┝撕苡星绷Φ囊街卧毒？固灞匾愀咛匾煨浴⑶堪械憬岷夏芰Α⒌兔庖咴浴⒌徒徊娣从郴钚 ，以达到肿瘤细胞对ADC药物更高效的摄入和ADC药物在血清中更长的半衰期。免疫球蛋白 G (IgG) 是ADC 中使用的重要抗体骨架。所以 ，临床和临床前钻研的ADC药物通常选择IgG作为靶向主张抗原的抗体。
IgGs 可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 。其中 ， IgG1由于可能较好地平衡长血液半衰期和强免疫激活的关系 ，并且有着较高的天然丰度 ，是被钻研和选取最多的ADC抗体。IgG4由于较低的免疫激活效应也时时被选取在一些对免疫原性反映要求较高的ADC药物设计中。
分歧IgG对比[2]
有效载荷（Payloads）
早期的
ADC药物设计旨在携带拥有已知抗癌活性的传统化疗药物 ，例如甲氨蝶呤、多柔比星或长春花生物碱。然而 ，这些 ADC 并不比它们的幼分子细胞毒性药物更有效 ，有时必要极高的活性剂量 ，这反而增长了毒性。数据批注 ，只有很幼一部门肿瘤靶向的 mAb 的给药剂量达到肿瘤组织（约莫 0.1%） ，这意味着必要拥有更大细胞毒性的有效载荷能力实现医治成效。对携带高效化疗药物（如澳瑞他汀类、卡奇霉素类、美登素类和喜树碱类似物）的 ADC 进行尝试 ，这些高效化疗药物在亚纳摩尔浓度下可能拥有细胞毒性。
ADC 药物的有效载荷[2]
幼分子药物的选择
澳瑞他汀蕴含单甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 和单甲基澳瑞他汀 F (MMAF) ，它们是微管去不变剂？ㄆ婷顾 ，如奥佐米星 ，是一种 DNA 结合化合物 ，可导致双链 DNA 断裂。美登素类化合物 ，例如 DM1 ，起源于美登素 ，并与微管蛋白结合 ，从而粉碎微管动态不不变性。喜树碱类似物 ，蕴含依喜替康衍生物 DXd 和伊立替康代谢物 SN-38 ，可抑造拓扑异构酶 I (TOPO1) ，导致 DNA 断裂。
此刻选择幼分子药物时首先要求幼分子药物 IC50值低至纳摩尔级别甚至皮摩尔级别。除必要较低的 IC50值以表 ，通；贡匾追肿右┪锘乖毯韵录傅悖
1.在与抗体偶联后不易引起ADC药物产生荟萃以保障在体内占有较长的循环功夫；
2.自身以及形成后的ADC药物需拥有较低的免疫原性；3.在水溶液（血液）中足够不变且拥有相宜的反映位点通过衔接子与抗体偶联 ，偶联后依然可能保障其生物活性；5.能够通过相对拥有经济效益的过程合成。
衔接子（Linkers）
自 ADC 开发早期以来 ，Linker 技术获得了长足的进取。Linker的设计拥有双沉主张：
1、确保当药物在血浆中循环时 ，细胞毒性有效载荷依然牢固地附着在抗体部门上。在血浆中不不变的衔接子可能会过早开释有效载荷 ，导致过度的全身毒性和肿瘤部位抗原策应时有效载荷的传递削减Ｋ伎嫉胶芏 ADC 携带拥有毒性特点的高效细胞毒性有效载荷 ，这使得它们不适合全身给药 ，因而这个问题尤其沉要。
2、确保有效载荷在肿瘤内有效开释 ，尤其是在癌细胞内。不能正确传递其有效载荷的 ADC 则失去了相对于裸抗和传统细胞毒性药物的怪异优势。
梦想的衔接子应在血液循环中极度不变 ，以预防幼分子毒素提前开释危险正常的组织或细胞。同时 ，在肿瘤细胞内需能急剧且有效地开释有效载荷。
衔接子重要有两种类型：可裂解型 (cleavable)和不成裂解型 (non-cleavable)。
可裂解型的衔接子又能够分为：酸可裂解的、可还原的和蛋白酶可裂解的。
不成裂解衔接子的事俘蕴含硫醚衔接子（如在 T-DM1 中使用）和基于马来酰亚胺的衔接子（如在 Belantamab mafodotin 中使用）。在现实使用中 ，可裂解衔接子在循环中阐发出分歧水平的不变性 ，并且会随着功夫在血浆中降解。相比之下 ，不成裂解的衔接子在血浆中往往更不变 ，但依赖于整个抗体 - 衔接子构建体的溶酶体降解来开释其有效载荷 ，通常导致有效载荷上带电氨基酸的保留 ，这可能会影响其作用或细胞通透性。
ADC 药物的衔接子[2]
JDB电子能够对高细胞毒的分子设计以糖取代 PEG 为水溶性的衔接子（Linker） ，能急剧造备高细胞毒的化合物、双职能团的衔接子 ，实现急剧与毒素、抗体衔接。
药物抗体比（DAR）
药物抗体比 (DAR) 是衔接到每个 mAb 的有效载荷部门的均匀数量 ，可通过HPLC-MS等测试步骤获得。DAR对药物药理学和活性有影响 ，DAR值对ADC药物研发后期阶段是必不成少的。ADC药物在体内循环过程中被肿瘤细胞摄入数量有限 ，因而通常较高的DAR有利于提高效力。然而ADC药物当选取的幼分子药物有着较强的疏水性 ，DAR值过高时会引起ADC药物荟萃 ，导致在体内循环半衰期削减以及毒副作用提高 ，这就导致过高的DAR不成取 ，临床前和临床用ADC通常DAR值在2-8领域。为获得更高DAR以及均一性的ADC药物 ，可通过基因工程匹敌体进行刷新使抗体具罕见量固定并且高效的反映位点用于偶联幼分子药物。
药物抗体比 (DAR)[3]
总结与瞻望
ADC 作为一种新型靶向的抗癌药物 ，结合抗体和幼分子药物两者利益 ，占有巨大的市场远景。随着抗体的发展、衔接子不休的优化、高活性载荷的挖掘和偶联技术的不休美满 ，高效低毒的 ADC 药物将会不休涌现。若是可能更好地理解和利用 ADC 与肿瘤相互作用的奥妙之处 ，则ADC技术的真正潜力会更好地阐扬和更宽泛地利用 ，最终可能对肿瘤患者的医治产生刷新性影响。
参考文件
[1] Kyoji Tsuchikama,et al. Antibody-drug conjugates: recentadvances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018Jan;9(1):33-46.
[2] Joshua Z Drago,et al. Unlockingthe potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344.
[3]Dan Lu, et al. Semi-mechanistic Multiple-Analyte Pharmacokinetic Model foran Antibody-Drug-Conjugate in Cynomolgus Monkeys.Pharm Res. 2015Jun;32(6):1907-19.
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