转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)

前列腺癌 (PCa) 是男性最常见的癌症之一。 去势抵抗性前列腺癌（CRPC）也称为激素抵抗性或激素非依赖性前列腺癌，是指经过初次持续雄激素褫夺医治(ADT)后疾病依然进展的前列腺癌。转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)拥有高风险和致命性，且到目前为止还无法治愈。

雄激素受体拮抗剂，例如恩杂鲁胺(Enzalutamide)，阿帕鲁胺 (Apalutamide) 和达洛鲁胺 （Darolutamide），可有效医治转移性去势抵抗性前列腺癌。 但用这些雄激素受体拮抗剂医治的患者最终会发展出耐药性。而在大无数抗雄激素受体拮抗剂拥有抗性的肿瘤中，雄激素受体信号依然拥有职能性，并依然推进肿瘤的成长和进展。雄激素受体拮抗剂的重要抗性机造蕴含雄激素受体基因扩增，突变及表白等。 因而，火急必要新的医治战术，来有效地靶向肿瘤中的雄激素受体信号。

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)

PROTAC是拥有三个化学元素的异双职能幼分子：两种结合配体，一种特异性于靶蛋白，另一种特异性于E3泛素衔接酶，以及衔接这两种配体的衔接链。PROTAC可通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白。与传统抑造剂的竞争性和占位驱动的过程分歧，PROTAC在其作用方式上是催化性的，能够在低露出量下也推进靶蛋白质降解。 PROTAC降解指标致病蛋白并调节有关信号通路，这是传统幼分子抑造剂或激活剂无法实现的。 作为一种高效的新技术，PROTAC已经在学术界以及造药和生物技术行业引起了极大的关注。

JDB电子PROTAC药物发现技术平台

雄激素受体（AR）PROTAC降解剂

基于PROTAC的雄激素受体降解剂是一种双职能幼分子，由与雄激素受体合的雄激素受体配体组成，以及与E3衔接酶复合物结归并召募E3衔接酶复合物的配体，通过Linker衔接在一路。

ARV-110是进入人类临床试验的第一个雄激素受体PROTAC降解剂，拥有优良的临床活性和安全性。 ARV-110是一种初创的、口服有效的选择性雄激素受体降解剂。 ARV-110作用于LNCAP和VCAP细胞系，在低nM浓度下即可抑造细胞成长。同时在进行体内钻研时发现，使用ARV-1110和Enzalutamide对携带AR+前列腺癌异种移植模型的幼鼠进行口服给药时，ARV-1110比Enzalutamide抑造肿瘤成长更有效。 且临床数据批注，ARV-1110的耐受性优良，有效削减了患者肿瘤组织中的雄激素受体蛋白。 ARV-110的数据批注，雄激素受体PROTAC降解剂有望为AR+ MCRPC医治的新疗法提供新的疗法。

在这项钻研中，钻研人员设计合成并评估了一系列雄激素受体PROTAC降解剂，其中 ARD-2585 是最有潜力的一个。

ARD-2585 是一种口服有效的雄激素受体PROTAC降解剂。ARD-2585 在拥有 AR 基因扩增的 VCaP 细胞系和携带 AR 突变的 LNCaP 细胞系中 DC50 值达到 ≤0.1 nM 。ARD-2585 有效抑造 VCaP 和 LNCaP 细胞成长，IC50 值别离为 1.5 和 16.2 nM，并在幼鼠中拥有杰出的药代动力学和口服生物利用度 (51%)。ARD-2585 在抑造 VCaP 肿瘤成长方面比 Enzalutamide 更有效，且不会对幼鼠造成任何毒性迹象。所以，ARD-2585 是一种有前途的雄激素受体降解剂，可用于医治晚期前列腺癌。

ARD-2585化学结构

ARD-2585体内药效评价

科研人员接下来测试了 ARD-2585 在 VCaP 异种移植肿瘤模型中的抗肿瘤活性，对照组为 Enzalutamide。ARD-2585 按 10、20 和 40 mg/kg 三种剂量给药均有效抑造肿瘤成长。在医治实现时 (第 37 天)，与空缺对照组相比，ARD-2585 抑造肿瘤成长别离达54.9%、74.3% 和 65.9%。相比之下，Enzalutamide (40 mg/kg) 抑造肿瘤成长为 45.0%。所以，ARD-2585 (20 和 40 mg/kg）在抑造肿瘤成长方面比 40 mg/kg 的 Enzalutamide 更有效。同时，ARD-2585 和 Enzalutamide 均拥有优良的耐受性，且在整个尝试期间均未引起动物体沉减轻或其他毒性迹象。

ARD-2585在VCAP异种移植瘤模型的药效钻研（Enzalutamide作为阳性对照）

ARD-2585的血浆不变性钻研

钻研人员通过JDB电子在在五种分歧种属 (幼鼠、大鼠、犬、猴和人)中测试了ARD-2585的血浆不变性。 ARD-2585在五各种属中均拥有杰出的血浆不变性（T1/2> 120分钟）。 尝试在幼鼠，大鼠，犬，猴和人离体组织中钻研了ARD-2585的体表不变性。

将待测化合物溶化在DMSO中，终浓度为10 mM，而后在0.1 M缓冲液中稀释至10 μM。 将90 μL在37°C下预热的血浆增长到96孔板中，而后用10μL 10μM待测化合物进行加标，使待测化合物的终浓度为1 μM。将加标血浆样品在37°C下孵育2幼时。 通过增长400 μL含有IS的乙腈使反映在0、5、15、30、60和120分钟处终止。淬火后，置于600 rpm转速的摇床上，并在LC/MS分析之前贮存于-20°C。 在LC/MS分析之前，样品在室温解冻，并以6000 rpm转速离心20分钟。 将每个孔中的100μL上清液转移到含有100μL水的96孔样品板中进行LC/MS分析。Procaine用作幼鼠、犬、猴和人血浆不变性钻研的尺度对照，Benfluorex用作大鼠血浆不变性钻研的尺度对照。

ARD-2585（Compound 43）是一种极度有效的雄激素受体降解剂。 钻研人员评估了六种化合物幼鼠的药代动力学。 其中，ARD-2585和Compound 45静脉内给药后拥有杰出的药物散布体积（VSS=1.8-2.1 L/kg），较长的半衰期（T1/2=5.5-7.5 h），且断根速度缓慢（Cl= 0.2-0.3 L/h/kg）。ARD-2585 (5 mg/kg) 进行口服给药，Cmax达到1140 ng/mL，AUC为8254 h*ng/mL。 ARD-2585(3 mg/kg) 进行口服给药，Cmax达到484 ng/mL，AUC为8637 h*ng/ml。 ARD-2585的口服生物利用度为51％。

钻研人员进一步使用ARD-2585 (20 mg/kg)对携带VCAP异种移植肿瘤的幼鼠进行单个口服给药，钻研药物在组织中的散布。数据批注，与其杰出的PK曲线一致，ARD-2585宽泛散布在组织中。

总结

PROTAC 为新药研发的漫漫征程打开了一个新的篇章。 PROTAC引起的靶向蛋白质降解已成为药物开发的一种高效医治战术。 目前，PROTAC已成功地用于降解与各类疾病有关的分歧类型的靶蛋白，蕴含肿瘤，病毒习染，免疫疾病和神经退行性疾病等。

在本钻研中，钻研人员设计合成了口服有效的雄激素受体PROTAC降解剂ARD-2585。ARD-2585可有效抑造VCAP肿瘤成长。且ARD-2585在肝微粒体和血浆中都极度不变，拥有优良的PK参数。因而，ARD-2585可用于进一步评估AR+前列腺癌，作为一种有潜力的雄激素受体降解剂在医治和钻研前列腺肿瘤方面起着关键作用。

参考文件: