AXL酪氨酸激酶的过度表白或激活与炎症的产生、发展以及肿瘤的侵袭、转移等过程亲昵有关。然而

，针对AXL的钻研直到近年来才受到宽泛的关注。2013年首个AXL抑造剂进入临床试验

，成为AXL作为抗癌靶点的一个沉要里程碑。Istvan Szabadkai等人^[1]最近提出了一个新的幼分子化合物21f

，描述了其结构、合成和生物活性

，并证实是一种选择性的AXL酪氨酸激酶抑造剂。在未观察到毒性的情况下

，在人类乳腺癌异种移植模型中

，使用21f后部门肿瘤滞碍成长的几率达到40%

，这批注21f拥有成药的可能性

，值得进一步的具体钻研和索求。

 AXL靶点概括

受体酪氨酸激酶(RTKs)是衔接细胞表和细胞内环境的跨膜蛋白。作为信号转导的排解者

，其在正常的细胞过程中表演了沉要的角色

，蕴含分化、粘附、迁徙、凋亡、代谢。哺乳动物的受体酪氨酸激酶中有一个亚科称为TAM家族

，蕴含AXL、MER和TYRO-3。AXL激酶的过表白最初是在慢性粒细胞白血病和慢性骨髓增生症中发现的。随后

，Paccez等人发此刻乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、食管癌、肝癌等多种癌症中也存在AXL激酶过表白。

AXL受体酪氨酸激酶是由胞表区、跨膜区和胞内区组成

，属于Ⅰ型跨膜单链。其胞表配体结合区域由两个免疫球蛋白的结构域和两个纤维蛋白的沉复序列相连而成；胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位

，拥有自身磷酸化的特点。胞表段则通过一个a螺旋跨膜结构与胞内的酪氨酸激酶相连。

AXL能够被多种机造激活

，活化方式具体有:(1)AXL与GAS6配体依赖性活化;(2) AXL的配体独立活化;(3)非TAM家族蛋白对AXL的异源激活;(4) MER或TYRO3对AXL的异源激活;(5) AXL的胞表配体独立活化。最常见的是配体依赖性激活

，其中AXL与GAS6结合

，形成由两个AXL分子与两个GAS6分子结合的二聚体复合物。其他的激活机造也可能会产生

，如当AXL被过度表白或在氧化应激下

，往往会产生配体独立激活^[2]；以及在B细胞慢性淋巴细胞白血病中发现AXL和TYRO3的二聚化^[3]。

 AXL抑造剂的钻研近况

已有钻研发现

，TAM信号转导在凋亡细胞的断根、固有免疫以及炎症调节反映中起着沉要的作用。TAM的信号缺点能够导致凋亡细胞断根阻碍以及固有免疫反映中炎症的无限度级联放大。因而

，通过抑造TAM信号转导

，能够达到医治癌症缓和解免疫抑造的成效

，并能医治晚期败血性休克。

最近的钻研显示

，激活的AXL会援手癌细胞发展出对厄洛替尼的耐药性

，而在细胞中抑造AXL活性

，则能复原细胞对厄洛替尼的敏感性。若将AXL抑造剂和厄洛替尼组合使用则可能实现优势互补。一方面

，激酶抑造剂可能急剧抑造肿瘤细胞

，并加强固执肿瘤对厄洛替尼的敏感性；另一方面厄洛替尼可能援手激酶抑造剂阐扬悠久的抗肿瘤作用。此表激酶抑造剂还可能协助活化T细胞来断根肿瘤细胞。BerGenBio就基于上述概想

，专一开发AXL激酶抑造剂

，试图将其发展成癌症医治中结合用药的基石之一。下图为已报路的对AXL有活性的幼分子酪氨酸激酶抑造剂。

然而

，上述幼分子激酶抑造剂的肇始指标靶点并不是AXL

，第一个针对AXL激酶的选择性抑造剂是化合物R428（BGB-324）(7) ^[4]。其作用机造是抑造AXL的磷酸化

，突破膜上AXL激酶的稳态调控

，从而下调AXL膜上的表白量。BGB-324是BerGenBio公司研发的同类初创、高选择性、生物可用的口服AXL幼分子抑造剂。

AXL在分歧实体和癌症的生计、扩散和耐药机造中的凸起作用

，都批注AXL抑造作为一种抗癌药物

，出格是针对晚期疾病

，值得期许。目前针对AXL的各类候选药物在临床钻研中

，预计会有更多的药物问世

，可以为癌症患者提供新的医治规划。

参考文件：

1, Istva??ri,?? AxelChoidas, Axel Ullrich and La?szlo??r?6292.  

2, Heiring, C. Dahlback, B. Muller, Y. A.Ligand recognition and homophilic interactions in Tyro3: structural insightsinto the Axl/Tyro3 receptor tyrosine kinase family J. Biol. Chem. 2004, 279,6952-6958.

3, Sinha, S. Boysen, J. Nelson, M.;Secreto, C. Warner, S. L. Bearss, D. J. Lesnick, C. Shanafelt, T. D. Kay,N. E. Ghosh, A. K. Targeted Axl inhibition primes Chronic Lymphocytic LeukemiaB cells to apoptosis and shows synergistic/additive effects in combination withBTK inhibitors Clin. Cancer Res. 2015, 21, 2115-2126.

4, Holland, S. J. Pan,A. Franci, C. Hu, Y. Chang, B. Li, W. Duan, M. Torneros, A. Yu, J. Heckrodt, T. J. Zhang, J. Ding, P. Apatira, A.; Chua, J. Brandt, R. Pine,P. Goff, D. Singh, R. Payan,D. G. Hitoshi, Y. R428,a selective small molecule inhibitor of AXL kinase, blocks tumor spread andprolongs survival in models of metastatic breast cancer. Cancer Res. 2010, 70,1544?1554.