化合物在晶体状态时，由于分子在晶格中拥有分歧的分列或构象，形成分歧的晶型。原料药分歧晶型可能拥有分歧的物理和化学性质，可能对原料药及造剂的不变性、造剂的出产工艺、溶出度及生物利用度等产生影响，进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性，在造药工业中，选择相宜的固体大局进行药物开发是极其沉要的，对固体状态的全面相识，对于选择固体状态以及开发不变的出产工艺和安全的药品至关沉要。

对于药物晶型，必要成立一个全面的节造战术，以确保药品的质量。这种战术应基于对晶型的彻底筛选和钻延注有关状态的全面表征以及对原料药和造剂出产工艺的理解。整体节造战术蕴含四个身分:(i)固有属性，(ii)工艺参数，(iii)工艺过程，(iv)检测。

(i)固有属性：晶型节造的战术是凭据所选晶型的内涵个性进行选择。例如，选择热力学不变的晶型更有助于晶型的节造，由于热力学驱动力总是将转换导向吉布斯能量最幼值。相反，选择非晶大局必要特殊的预防措施，以确保形成非晶大局，并预防晶型转变，即在药品出产和贮存期间的结晶。

(ii)工艺过程：描述与晶型节造有关的设计措施和操作，如单元操作挨次和溶剂选择(通常为工艺设计)，还蕴含设施设置或设备配置，以预防不仅愿看到的晶型成核和成长。这方面的一个例子是使用干造粒来预防水合物的形成。

(iii)工艺参数：参数节造蕴含节造与晶型有关的(关键)工艺参数的所有措施，例如，增长晶种的质量和数量，冷却结晶时的浓度、肇始温度、冷却速度，终点析晶温度、析晶功夫；反溶剂结晶时混合挨次，增长快度；粉碎过程中的机械力；压片时的压力，烘料温度等。

(iv)检测：蕴含中央体、原料药和药品的过程节造、规格和分析测试，以确保它们的形成所需的指标晶型。

原料药固体状态节造战术的造订基于ICH Q6A决策树#4，并遵循质量源于设计(QbD)。若是晶型筛选尝试(可与理论推算机预测了局相补充)没有揭示分歧的晶型存在，则不必要进一步的钻研。然而，若是确定拥有分歧的晶型，分歧的晶型拥有分歧的物理化学性质，如热力学性质、动力学性质、机械性质、表表性质、光学性质等，这可能会影响药物的疗效、可加工性或物理化学不变性。由于对所有非梦想的晶型发展安全性和有效性钻研险些是不成行的，因而建议对最终原料药选取的晶型进行属性节造。

ICH Q6A指南的决策树#4也描述了药品的节造战术。该指南决策树批注，若是对患者的疗效或安全性可能有影响，则应成立晶型的可接受尺度。然而，成立这样的尺度和开发适当的分析步骤拥有挑战性（通常的固态定量分析步骤定量限高、误差大），出格是对于载药量低的药物，应尽可能预防成立晶型的可接受尺度。其根基道理旨在提供对多晶型景象的全面相识，涵盖药品整个性命周期的出产和贮存过程中所有导致晶型变动的成分。尝试必须证实晶型变动的可能性是能够忽略不计的。

"药物晶型节造战术" 案例钻研

下面的案例钻研描述了开发原料药、药品晶型的整体节造战术。由于该药品含有较低的载药量，因而成立了科学的理论基础来支持该战术，即凭据ICH Q6A，药品质量不必要造订晶型接受尺度。

对某原料药多晶型筛选了局显示，除了无定型表，还有三种晶型(Form A、Form B和Form C)。未发现水合物或溶剂化物。选择热力学不变的Form B进行开发(固有属性，见下表1)。Form B的熔点为163°C，不吸湿，在固态下阐发出优良的化学不变性。Form A是一种非吸湿的亚稳晶型，在溶解时转变为Form B。Form C和无定型在环境前提下转变为Form A。

基于临床中预期的低剂量和体表细胞渗入性高，只管在水中溶化度较差，但Form B的原料药仍可被归类为生物造药分类系统(BCS)中的I类化合物？⒘思泳е值睦淙唇峋Чひ，以确保不变获得Form B (过程/参数节造)。对于晶型节造，该过程被证明是高度可沉复性的。即便以Form A作为晶种增长，也会形成Form B，这批注有很强的热力学驱动力。

选取气流粉碎来达到所需的粒径散布。多所周知，粉碎可能导致部门非晶化。然而，差示扫描量热法(DSC)和x射线粉末衍射(XRPD)对新粉碎样品的查抄没有显示出任何非晶化或晶型转变。因而，造订非晶态含量的尺度被以为是不用要的。最后，通过检测节造，对原料药进行XRPD放行测试，以确定所需的晶型。XRPD对Form B中Form A的检出限约为3%。

表1 Form A和Form B的物理化学属性

对于贸易配方，开发了1 mg和5 mg剂量的口服包衣速释片。原料药悬浮在造粒液(水性粘结剂溶液)中，以便在流化床造粒过程中均匀散布在粉末床中。干燥和筛分后，将颗粒与其他辅料混合，随后进行压片和薄膜包衣。

在粘合剂溶液中的溶化度被假定为与晶型节造有关的潜在关键。在湿造粒过程中临时溶化的原料药组分可能在随后的蒸发/干燥步骤中沉新凝固成另一种晶体大局。在预期的最高工艺温度(35°C)下，Form B在水性粘合剂溶液中的溶化度约为0.1 mg/ml。因而，Form B的溶化部门约为配方中悬浮的总原料药的0.6%。因而，99%以上的固体状态不受影响，并且溶化部门不受节造的自觉结晶的有关风险极度低。此表，能够排除向水合物的转变，由于在多晶型筛选活动中没有发现水合物。

为评估在压片过程中转晶的可能性，测试了原料药在压力下的转晶行为。在300mpa的压力下，没有观察到该化合物固态转化的迹象，这远远高于压片过程中施加的压力(参数节造)。在湿法包衣过程中，素片再次露出在高温的水中。与湿法造粒工艺(见上文)的思考类似，得出的结论是，即便是湿法包衣的最后一步也不会诱导任何固体状态转变。

本案例批注，通过固有属性、工艺参数、工艺过程和检测的节造战术节造药物固体状态，经科学揣度，也能被监管部门所接受，无需进行繁琐的固态定量分析步骤的开发，亦可预防成立晶型的可接受尺度，以省略最终造剂产品的晶型节造。

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参考文件：

Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development.

美研|CMC系列回首

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