这次恒瑞自研组合蕴含三款GLP-1产品。

? HRS9531

GLP-1R/GIPR双靶点激昂剂，处于III期临床阶段，评估其在超沉或肥胖受试者中持续48周的有效性和安全性。同靶点药物替尔泊肽（Tirzepatide，礼来）截止2023年11月，在美国实现2型糖尿病和肥胖的双适应症核准；5月21日NMPA公示，其成人2型糖尿病适应症已在华获批，持久体沉治理适应症尚在审评中。

? HRS-4729

下一代肠促胰素产品，处于临床前开发阶段，可通过激活多靶点，；ひ鹊旱耐碧岣咭鹊核嘏判，节造血糖，有望实现更好的减沉成效和医治代谢职能阻碍有关疾病。目前全球尚无同类产品上市。

? HRS-7535

新型口服幼分子GLP-1受体激昂剂，处于II期临床阶段，用于医治2型糖尿病和肥胖。全球领域内尚无口服幼分子GLP-1受体激昂剂上市。

这次涉及的三款恒瑞GLP-1产品，均拥有差距化创新之处。

对于即将参与或在这场“竞速赛”中沉浮的GLP-1玩家，该若何应对趋向多元化的竞争态势？基于这次“国产”GLP-1的跃进，我们可就以下三点考量布局。

新型靶向机造

2024年5月15日，来自丹麦哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢钻研中心的钻研人员在《天然》杂志上颁发了一种创新的双职能分子：GLP-1–MK-801的沉要预临床钻研成就^[2]。

GLP-1–MK-801通过一种特殊的二硫键，将NMDA受体拮抗剂MK-801与GLP-1类似物衔接。尝试数据初步显示，其在减轻幼鼠体沉、削减体脂量和降低血浆胆固醇水平方面，比单独使用GLP-1或MK-801更有效。而在安全性方面，尝试数据未显示出对幼鼠的肝脏职能、心律、动脉血压和心脏沉量产生不良影响，且未观察到体温过高或过度活动的副作用。

作为一种新型双职能分子，GLP-1–MK-801显示出在减沉医治领域的巨大潜力。该钻研创新的药理学战术以及药物调节神经突触可塑性的发现着实为减沉领域带来关键性的进展。

但由于尝试中幼鼠仅接受医治两周，其持久有效性和安全性仍需进一步验证。此表，该药物在减沉与代谢有关协同作用的具体机造，以及给药规划的优化，也是未来钻研的沉要方向。

拓宽适应症造

2024年4月30日，俄罗斯科学家在《国际分子科学杂志》颁发了近年来GLP-1受体激昂剂心血管；ぷ饔米暄薪沟南低呈崂，提醒了GLP-1受体激昂剂在心血管；し矫娴淖饔貌唤鼋鍪羌醭梁徒堤谴吹募浣右娲^[3]。

GLP-1类似物在2型糖尿病医治中，不仅能够节造血糖、体沉，更沉要的是能够通过激活心血管组织的GLP-1受体，多蹊径、多环节直接；ば难，蕴含抑造心肌细胞殒命，改善心肌能量代谢，减轻炎症和氧化应激等，由此可改善心梗、心衰等心血管疾病的预后，有望推动以GLP-1为基础的全新心血管疾病防治战术和药物的诞生。

今年5月8日，FDA正式核准了司美格鲁肽（商品名：Wegovy，诺和诺德）用于心血管疾病的医治。拓宽适应症，或成GLP-1们的必争之地。

借力冲线

为了形成差距化优势，应充分借助CRO企业的力量，缩短开发周期、提高开发效能。

JDB电子依附二十年堆集形成的技术优势和研发平台优势，萦绕GLP-1新药研发需要不休拓展产业链高低游领域，建设有分子克隆室及基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台和GMP或非GMP造剂车间，成立了肥胖及糖尿病大/幼鼠模型，形玉成方位一体化的临床前CRO服务模式。

截至2024年4月，JDB电子已成功助力8个GLP-1药物获批临床，其中：3个GLP-1药物NMPA/FDA同时获批，1个GLP-1药物获得美国FDA、中国NMPA、澳洲TGA三国核准，另表有多个GLP-1项目在研，在有关领域堆集了丰硕的经验。

GLP-1 药学钻研

目前约莫80%的蛋白多肽药通过注射蹊径给药。为改善多肽类药物不变性，耽搁多肽药物的体内半衰期，使其长效化，除了对多肽进行分子结构的刷新，如选取氨基酸代替或环化、PEG建饰、融合长效化片段（与Fc融合、与人血清白蛋白融合）、缀合脂肪酸链等战术；箍赏ü旒裂Ъ苛└纳贫嚯睦嘁┪锏奈詹⑹蛊涑ばЩ，可能有效缩短药品研发周期、降低药品研发成本，也可能为药物使用开发新的适应证。

注射型多肽药物重要造剂类型为冻干粉。近年来，随着各类递药系统的发展，钻研人员开发了多肽药物多种分歧的造剂类型，出现出多种给药蹊径。目前多肽药物造剂有注射用微球、植入剂、缓释脂质体、微乳、纳米粒、口服长效片剂/胶囊剂 、口服微粒、 微针贴剂 、经皮微粒给药系统等。

JDB电子可提供GLP-1药物的原料药工艺开发和造剂研发服务。在确保研发质量的基础上，JDB电子团队通过严谨的试验规划设计（DOE）、专业化的研发技术、尺度化的项目治理、规范化的试验操作、高效的多方沟通，持续助力客户的GLP-1药物研发。

GLP-1 药效学评价

JDB电子多年来深耕动物领域，为药物研发提供相宜的动物模型， 可提供多种用于评估GLP-1药物的糖尿病模型及肥胖模型，在AAALAC认证的环境下实现模型动物的建模和豢养，并以GLP-like的高尺度实现有关药效学评价试验。

? 多种尝试动物
啮齿类：幼鼠/大鼠、兔子
非啮齿类：比格犬、幼型猪、非人灵长类动物

? JDB电子案例：活性GLP-1检测
这项钻研是在一幼部门选定的血糖正常健康受试者中进行的。本次钻研由中南大学湘雅药学院、漯河医科大学第一从属医院、盛世泰科生物医药技术（信阳）有限公司、北京诺和德美医药技术有限公司结合进行，其中活性GLP-1检测通过JDB电子进行。

尝试了局批注，盛格列。–etagliptin）在剂量≥50mg时每天给药一次阐发出最幼的堆集，在24幼时给药距离内抑造血浆DPP-4活性达到80%以上，且增长活性GLP-1水平而不产生低血糖。且盛格列。–etagliptin）拥有优良的临床耐受性和安全性。

活性D-GLP-1检测

GLP-1 药代动力学评价

JDB电子在GLP-1有关药物的体内分析中提供了多种高质量的测试步骤，通过度析动物体内采集的血浆/血清样本，为客户提供靠得住优质的PK数据。

Compound A 的药代动力学参数

尝试了局显示，血浆药物露出量（Cmax 和AUC(0-t)）的增长与给药剂量的增长比例根基一致。单次皮下赐与0.04mg/kg 的对照品注射液和0.04 mg/kg 的Compound A注射液后，相对生物利用度为83.17%。

JDB电子部门助力GLP-1项目案例

? MDR-001
2023年4月20日，据CDE官网，德睿智药科技MDR-001片获批临床，拟发展医治2型糖尿病和肥胖或超沉患者的体沉治理的钻研。MDR-001是德睿智药通过其AI驱动药物发显旖台Molecule Pro开发的一款非竞争性口服GLP-1R幼分子激昂剂，已于2022年12月获FDA核准发展临床。临床前钻研显示，MDR-001拥有优异的药效和选择性，优良的ADME和口服生物利用度以及更优的药代动力学特点，具备best-in-class潜力。

作为德睿智药的合作同伴，JDB电子为MDR-001提供了原料药工艺开发和造剂研发服务。在确保研发质量的基础上，JDB电子通过严谨的试验规划设计、专业化的研发技术、尺度化的项目治理、规范化的试验操作、高效的多方沟通，加快了研发过程，对这一沉量级GLP-1R激昂剂获批临床做出了自己的贡献。

? 更多案例推荐阅读：JDB电子一站式“GLP-1”新药研发服务能力介绍

参考资料：
[1]恒瑞医药官方公开资料
[2]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8
[3]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38732142/