å„类眼科疾病éšç€è€é¾„åŒ–é€æ¥å¢žé•¿ï¼Œè€Œè¿‘å¹´æ¥ï¼Œçœ¼ç§‘疾病的å‘ç—…çŽ‡é€æ¥å¹´è½»åŒ–,有关眼科用è¯å¸‚场需è¦ä¹Ÿåœ¨ä¸ä¼‘蓬勃å‘展ï¼è¿‘期,å—疫情影å“居家隔离期间,我们日常电å产å“的使用功夫增长,用眼èŒå®ˆåŠ æ²‰ï¼Œå®¹æ˜“å‡ºçŽ°çœ¼ç›å¹²æ¶©ã€ç–¼ç—›ã€è§†ç‰©åžåç‰ç—‡çŠ¶ï¼Œå¹¼ç¼–æ¸©é¦¨æé†’您:维æŒå¥åº·æŠ¤çœ¼çš„ä¹ æƒ¯ï¼Œç§‘å¦ç”¨çœ¼ï¼Œç¾Žå¥½æ— é™ï¼
JDB电å临床å‰çœ¼ç§‘é’»ç ”å¹³å°é›†ä¸äº†å…ˆè¿›çš„ç»™è¯æŠ€æœ¯å’Œåˆ†æžä¼Žä¿©ï¼Œè‰¯å¥½çš„仪器设备以åŠç»éªŒä¸°ç¡•çš„ç ”å‘团队,为å˜åœ¨çœ¼ç§‘è¯ç‰©å¼€å‘需è¦çš„客户æä¾›ä¼˜è´¨é«˜æ•ˆçš„è¯•éªŒé’»ç ”æœåС以åŠä¸“业的注册申报支æŒå’Œé¡¹ç›®æ²»ç†æœåŠ¡ã€‚
眼部疾病
çœ¼ç›æ˜¯ä¸€ä¸ªçƒçŠ¶ç»“æž„å™¨å®˜ï¼Œç”±å‰æ®µå’ŒåŽæ®µä¸¤ä¸ªé‡è¦éƒ¨é—¨ç»„æˆã€‚血眼樊篱蕴å«è¡€æˆ¿æ°´æ¨Šç¯±å’Œè¡€è§†ç½‘膜樊篱,;ã±åŠ¬Î³é¦èŠ¤ç…³é”é—¹çŒ©ã€‚çœ¼ç§‘æ˜¯é’»ç ”äº§ç”Ÿåœ¨è§†è§‰ç³»ç»Ÿï¼Œè•´å«çœ¼çƒåŠä¸Žå…¶æœ‰å…³è”的组织有关疾病的å¦ç§‘。眼部疾病蕴å«å„ç±»é¢å‰èŠ‚ç–¾ç—…å’Œçœ¼åŽèŠ‚ç–¾ç—…ã€‚é¢å‰èŠ‚ç–¾ç—…è•´å«ï¼šè§’膜å±é™©ã€å¹²çœ¼ç—‡ã€è§’膜炎ã€ç»“膜炎和白内障ç‰ã€‚眼åŽèŠ‚ç–¾ç—…æœ€å¸¸è§äºŽè§†ç½‘è†œå’Œè„‰ç»œè†œã€‚è•´å«æ˜¥ç§‹æœ‰å…³æ€§é»„æ–‘å˜æ€§ (AMD)ã€è„‰ç»œè†œæ–°ç”Ÿè¡€ç®¡ (CNV)ã€ç³–å°¿ç—…è§†ç½‘è†œç—…å˜ (DR)ã€è§†ç½‘膜æ¯ç»†èƒžç˜¤ (Rb) å’ŒåŽè‘¡è„膜炎ç‰ã€‚

å„类眼表ã€é¢å‰éƒ¨ã€çœ¼åŽéƒ¨ç–¾ç—…[1]
眼部å¥åº·æ˜¯æ€§å‘½å¥åº·çš„æ²‰è¦ç»„æˆéƒ¨é—¨ï¼Œçœ¼éƒ¨ç–¾ç—…直接影å“视力和生涯质é‡ã€‚分æ§äºŽè‚¿ç˜¤ï¼Œå¿ƒè¡€ç®¡å’Œç³–å°¿ç—…ç‰æ²‰å¤§ç–¾ç—…,眼科用è¯å¸‚场属于一个容易被忽视的细分市场。全çƒçœ¼ç§‘领域é‡è¦ç”¨è¯äº§å“集ä¸åœ¨å¹²çœ¼ç—‡ã€é’光眼ã€è§†ç½‘膜疾病ã€çœ¼éƒ¨è¿‡æ•ã€ä¹ 染ç‰é¢†åŸŸã€‚

èµ·æºï¼šOMR Global
干眼症
干眼症 (Dry Eye Syndrome, DES),åˆç§°ä¸ºè§’结膜干燥症,是眼表的一ç§å¤šæˆåˆ†ç–¾ç—…,特点是泪膜稳æ€çš„失è½å¹¶ä¼´æœ‰çœ¼è¡¨ç—‡çŠ¶ã€‚å¹²çœ¼ç—‡çš„ç—‡çŠ¶é‡è¦ä¸ºçœ¼éƒ¨çš„干涩赣注异物赣注ç¼çƒèµ£æ³¨çœ¼éƒ¨å¸¸ä¼´æœ‰é»ç¨ 排泄物。干眼症的医治蕴å«åŒ»æ²»æ³ªæ¶²èŒèƒ½ä¸å…¨å’ŒæŽ’æ³„å¼‚å¸¸ã€æ¶ˆç‚Žè¯ç‰©ã€æ‰‹æœ¯ã€è°ƒæ•´é¥®é£Ÿã€çŽ¯å¢ƒæˆåˆ†å’Œè¡¥å……疗法。具体医治方å¼çš„选择以其轻沉水平和致病æˆåˆ†ä¸ºå‡æ®ã€‚
干眼症市场情况
å¹²çœ¼ç—‡æ˜¯å…¨çƒæ€§é—®é¢˜ï¼Œäºšæ´²å¹²çœ¼å‘病率居全çƒå‰åˆ—ã€‚å‡æ®å¼—若斯特沙利文数æ®ï¼Œæˆ‘国的干眼症患者人数将近2.35亿人,其ä¸18%ä¸ºä¸æ²‰åº¦çš„干眼症患者,预计2030年将增长至2.7亿。
美国FDAæ ¸å‡†ç”¨äºŽåŒ»æ²»å¹²çœ¼ç—‡çš„æœ‰ï¼šAllerganå…¬å¸çš„Restasisã€è¯ºåŽçš„Xiidraå’ŒKalaé€ è¯çš„Eysuvisã€Sun Pharmaçš„Cequaã€‚æ¬§æ´²ä¸Šå¸‚äº§å“æœ‰Santen Pharmaçš„Ikervis。国内干眼症用è¯å¸‚场份é¢å½“先的å‰å‡ 个è¯ç‰©æ˜¯çŽ»ç’ƒé…¸é’ æ»´çœ¼å‰‚ã€æ²‰ç»„牛碱性æˆçº¤ç»´ç»†èƒžæˆé•¿å› åæ»´çœ¼å‰‚å’Œå‡èƒ¶ã€åŠèšä¹™çƒ¯é†‡æ»´çœ¼å‰‚ç‰ã€‚
干眼症è¯ç‰©æ¦‚述和举例
å¹²çœ¼ç—‡ç±»åž‹å¤šæ ·ï¼Œé‡è¦åˆ†ä¸ºæ°´æ¶²æ€§æ³ªæ¶²ä¸åŠå¹²çœ¼ç—‡å’Œè„‚质性泪液ä¸åŠå¹²çœ¼ç—‡ã€‚å‰è€…é‡è¦æ˜¯ç”±äºŽå¹²ç‡¥æ€§è§’ã€ç»“膜炎导致,而åŽè€…é‡è¦æ˜¯è„‚质阻塞终端导管导致。干眼症的患病é“ç†åŠå‘ç—…æœºé€ è¾ƒä¸ºå¤æ‚,é‡è¦å¯å½’å› äºŽç‚Žç—‡ã€ç»†èƒžå‡‹äº¡ã€ç¥žç»è°ƒèŠ‚å¼‚å¸¸åŠæ€§æ¿€ç´ 失调,æ¤è¡¨ç—…æ¯’ä¹ æŸ“æˆ–è§’è†œå¡‘å½¢é•œä¸å½“使用也å¯èƒ½å¼•å‘干眼症。目å‰å¹²çœ¼ç—‡åŒ»æ²»å¤šä»¥è¯ç‰©ä¸ºä¸»ï¼Œé‡è¦æœ‰æŠ—炎医治ã€äººä¸ºæ³ªæ¶²ã€è§’膜建å¤ã€ä¿ƒé»æ¶²è›‹ç™½æŽ’泄ç‰ã€‚
环å¢ç´ : 是一ç§å…ç–«é€ å‰‚æŠ—ç‚Žç”¨è¯ï¼Œé€šè¿‡æŠ‘é€ é’™è°ƒç¥žç»ç£·é…¸é…¶èµ·åˆ°æŠ‘é€ T细胞活性的作用。目å‰é‡è¦åˆ©ç”¨æµ“æœä»”1%å’Œ0.05%,1%浓度é‡è¦ç”¨äºŽæŠ‘é€ è§’è†œç§»æ¤åŽçš„æŽ’å¼‚åæ˜ ,0.05%浓æœé…ŒäºŽå¹²çœ¼ç—‡åŒ»æ²»ä¸”ä¸å¼•起角膜病å˜ç‰å‰¯ä½œç”¨ã€‚
人为泪液: 国内临床上用于医治干眼症的è¯å“ä¸å 比最大的就是人为泪液,是目å‰ä¸»æµçš„医治æ¥éª¤ï¼Œä»£è¡¨æ€§è¯ç‰©é‡è¦è•´å«çŽ»ç’ƒé…¸é’ ã€ç¾Ÿä¸™ç”²çº¤ç»´ç´ ã€ç¾Ÿç³–甘ã€èšä¸™çƒ¯é…¸å‡èƒ¶ã€ç¾§ç”²åŸºçº¤ç»´ç´ ç‰ã€‚å…¶ä¸çŽ»ç’ƒé…¸é’ å¸‚å 率最高,其é“ç†æ˜¯åˆ©ç”¨ä¸Žäººä½“泪液较为类似的物质缓解干眼症酸涩委顿症状。人为泪液的æˆåˆ†å¤šç§å¤šæ ·ï¼Œä½†å¤§éƒ¨é—¨éƒ½åªæ˜¯èµ·åˆ°ä¿å…»æ³ªè†œå’Œä¸´æ—¶æ€§ç¼“è§£ç—‡çŠ¶çš„ä½œç”¨ï¼Œå¯¹äºŽè½»åº¦å¹²çœ¼ç—‡æ‚£è€…æœ‰è‚¯å®šæˆæ•ˆï¼Œä½†æ— 法从底åä¸ŠåŒ»æ²»ä¸æ²‰åº¦å¹²çœ¼ç—‡ã€‚
JDBç”µåæˆç«‹äº†ä¸å˜é å¾—ä½çš„眼科疾病动物模型,蕴å«å¹²çœ¼ç—‡æ¨¡åž‹ã€æ€¥æ€§çœ¼éƒ¨ç‚Žç—‡æ¨¡åž‹ã€è§†ç½‘膜新生血管增生ã€è§’膜新生血管ã€è„‰ç»œè†œæ–°ç”Ÿè¡€ç®¡å¢žç”Ÿ (CNV) 和视网膜下纤维化ã€ç³–尿病性视网膜病å˜ï¼Œå’Œç»“膜组织增生和新血管增生ç‰ï¼Œç”¨äºŽçœ¼ç§‘ç–¾ç—…çš„è¯æ•ˆé’»ç ”。
若您必è¦çœ¼ç§‘临床å‰è¯æ•ˆè¯„价试验æœåŠ¡ï¼Œæ¬¢è¿Žè”ç³»JDB电å 
视网膜疾病
常è§çš„æ–°ç”Ÿè¡€ç®¡æ€§çœ¼ç—…é‡è¦æœ‰æ¹¿æ€§æ˜¥ç§‹æœ‰å…³æ€§é»„æ–‘å˜æ€§ (wet-AMD)ã€ç³–å°¿ç—…è§†ç½‘è†œç—…å˜ (DR)ã€ç³–尿病黄斑水肿 (DME) 和视网膜é™è„‰é˜»å¡ž (RVO)ç‰ã€‚血管内皮æˆé•¿å› å (VEGF) 与新生血管性视网膜疾病亲昵有关,也是有效的医治é¶ç‚¹ï¼Ÿ VEGF è¯ç‰©å¯èƒ½å‰Šå‡æ–°ç”Ÿè¡€ç®¡å½¢æˆï¼Œé™ä½Žè¡€ç®¡é€šé€æ€§ã€‚VEGFR 是眼科类è¯ç‰©å¼€å‘é’»ç ”å¾—æœ€å¤šçš„é¶ç‚¹ï¼ŒæŠ‘é€ VEGFR èŒèƒ½å¯æœ‰æ•ˆå‰Šå‡è§†ç½‘è†œæ–°ç”Ÿè¡€ç®¡åŒ–åŠæ°´è‚¿çš„产生。在全çƒçœ¼ç§‘è¯ç‰©å¸‚场,由于抗 VEGF è¯ç‰©èƒ½æœ‰æ•ˆæŠ‘é€ æ–°ç”Ÿè¡€ç®¡çš„å½¢æˆå¹¶æŽ¨è¿›å·²æœ‰çš„æ–°ç”Ÿè¡€ç®¡æ¶ˆé€€ï¼Œå·²æˆä¸ºçœ¼åº•血管疾病的é‡è¦ä¼Žä¿©ã€‚

å…¨çƒå·²ä¸Šå¸‚çš„4款抗VEGF眼用生物è¯[2]
é›·ç 啿З (Ranibizumab): 是一ç§äººæºåŒ–å•克隆抗体片段,å¯é¶å‘ VEGF-A 的所有åŒç§åž‹ã€‚是首个抗 VEGF 眼用生物è¯ã€‚é€‚åº”ç—‡è•´å«æ–°ç”Ÿè¡€ç®¡æ€§ (湿性) æ˜¥ç§‹æœ‰å…³é»„æ–‘å˜æ€§(wAMD) ã€è§†ç½‘膜é™è„‰é˜»å¡žæ€§é»„æ–‘æ°´è‚¿ (MEfRVO) ã€ç³–尿病性黄斑水肿 (DME)ã€è¿‘视性脉络膜新生血管 (mCNV)ç‰ã€‚
阿æŸè¥¿æ™® (Aflibercept): æ˜¯ä¸€ç§æ¥è‡ªäºº VEGFR1ã€VEGFR2ã€IgG1 的特定结构域的沉组èžåˆè›‹ç™½ã€‚作用é¶ç‚¹ä¸º VEGF-A,VEGF-B,PIGF。适应症有新生血管性 (湿性) æ˜¥ç§‹æœ‰å…³é»„æ–‘å˜æ€§ (wAMD),视网膜é™è„‰é˜»å¡ž (RVO),糖尿病性黄斑水肿 (DME) å’Œç³–å°¿ç—…æ€§è§†ç½‘è†œç—…å˜ (DR) ç‰ã€‚
康æŸè¥¿æ™® (Conbercept): 是由 VEGFR1ã€VEGFR2 和部门 Fc IgG1 胞表结构域组æˆçš„æ²‰ç»„人èžåˆè›‹ç™½ï¼Œä½œç”¨é¶ç‚¹ä¸º VEGF-A,VEGF-B,胎盘æˆé•¿å› å(PIGF) 。是ä¸å›½é¦–个获得世界å«ç”Ÿç»„织国际通用å的生物制å“â… ç±»æ–°è¯ã€‚é€‚åº”ç—‡è•´å«æ–°ç”Ÿè¡€ç®¡æ€§ (æ¹¿æ€§ï¼‰æ˜¥ç§‹æœ‰å…³é»„æ–‘å˜æ€§(wAMD) ã€ç»§å‘äºŽç—…ç†æ€§è¿‘视的脉络膜新生血管 (pmCNV) 引起的视力å±é™©ã€åŒ»æ²»ç³–尿病性黄斑水肿 (DME) 引起的视力å±é™©ã€‚
布洛赛ç 啿З (Brolucizumab): 是一ç§é¶å‘ VEGFA 的新型抗 VEGF è¯ç‰©ã€‚是一个å•链抗体片段。是首个能够è·ç¦»3个月给è¯çš„æŠ— VEGF è¯ç‰©ã€‚适应症为新生血管性 (湿性) æ˜¥ç§‹æœ‰å…³é»„æ–‘å˜æ€§ (wAMD) 。
国表竞争如ç«å¦‚è¼ï¼Œå›½å†…多家è¯ä¼ä¹Ÿåœ¨ç§¯æžå‘展眼部疾病用è¯çš„临床试验。如百奥泰ã€ä¿¡è¾¾ç”Ÿç‰©ã€é½é²é€ è¯ç‰ã€‚

æ¥è‡ªç™¾å¥¥æ³°å®˜ç½‘

æ¥è‡ªè´Ÿè¾¾ç”Ÿç‰©å®˜ç½‘
é’光眼
é’å…‰çœ¼æ˜¯å¯¼è‡´ä¸æˆé€†è§†åЛ失è½çš„é‡è¦åŽŸå› ã€‚é’光眼是一组以视网膜神ç»èŠ‚ç»†èƒžè¿›è¡Œæ€§é€€åŒ–ä¸ºç‰¹ç‚¹çš„è§†ç²¾ç¥žç—…å˜ã€‚通常到相对晚期æ‰å‡ºçŽ°ç—‡çŠ¶ï¼Œå¯¼è‡´è¯Šæ–æ—¶æ—¶å»¶é•¿ã€‚神ç»èŠ‚ç»†èƒžçš„è¿·å¤±ä¸Žçœ¼åŽ‹æ°´å¹³æœ‰å…³ã€‚æ‰€ä»¥é™ä½Žçœ¼åŽ‹æ˜¯åŒ»æ²»é’光眼的有效æ¥éª¤ã€‚
é’光眼å¯åˆ†ä¸ºä¸¤å¤§ç±»ï¼šå¼€è§’åž‹é’光眼和关角型é’光眼。在美国,80%以上的病例是开角型é’光眼;然而,关角型é’光眼导致大é‡ä¸¥å™¨æ²‰åЛ失è½ï¼Ÿåˆ‡ç§ƒå‡¸äºŸåˆ‡é¢“喙庋鄱伎赡è‹çªƒâ‘¿çº¦è†Šã€‚ç»§å‘æ€§é’光眼å¯èƒ½ç”±è¡¨ä¼¤ã€æŸäº›è¯ç‰© (如皮质类固醇) ã€ç‚Žç—‡ã€è‚¿ç˜¤æˆ–è‰²ç´ åˆ†æ•£æˆ–å‡æ€§å‰¥è½ç‰ç–¾ç—…引起。
é™åŽ‹è¯ç‰©åº”以至少的è¯ç‰©å‰‚é‡å’Œæœ€å¹¼çš„å‰¯ä½œç”¨è¾¾åˆ°æŒ‡æ ‡çœ¼åŽ‹ã€‚è¯ç‰©é€‰æ‹©ä¼šå—åˆ°æˆæœ¬ã€å‰¯ä½œç”¨å’Œç»™è¯è§„划的影å“。通常æ¥è¯´ï¼Œå‰åˆ—è…ºç´ ç±»ä¼¼ç‰©æ˜¯ä¸€çº¿è¯ç‰©ã€‚通过é™ä½Žæµå‡ºé˜»åŠ›æ¥é™ä½Žçœ¼å†…压,从而导致通过葡è„膜巩膜通路的房水æµé‡å¢žé•¿ã€‚且险些没有全身性副作用。但是会引起部门ä¸è‰¯åæ˜ ï¼Œå¦‚ç»“è†œå……è¡€ã€ç«æ¯›è€½æå’Œå˜é»‘ã€çœ¼çœ¶è„‚肪削å‡ã€è¯±å¯¼è™¹è†œå˜é»‘å’Œçœ¼å‘¨çš®è‚¤è‰²ç´ é•‡å®šç‰ã€‚å¦è¡¨ï¼Œé’光眼è¯ç‰©æŒä¹…使用会产生è€è¯æ€§ï¼Œä¸”分æ§ç—…äººå¯¹åˆ†æ§æœºé€ è¯ç‰©çš„æ•æ„Ÿæ€§å’Œå‰¯ä½œç”¨ä¸ä¸€æ ·ï¼Œå› è€Œå¿…è¦æ–°æœºé€ è¯ç‰©ç»“åˆä½¿ç”¨ã€‚

用于é™ä½Žçœ¼åŽ‹çš„è¯ç‰©[3]
æŠ—ä¹ æŸ“ã€æŠ—ç‚Ž
å¯ç”¨æŠ—ç”Ÿç´ è¿›è¡Œéƒ¨é—¨åŒ»æ²»çš„çœ¼éƒ¨ä¹ æŸ“é€šå¸¸æ˜¯å‰éƒ¨çš„æµ…è¡¨ä¹ æŸ“ï¼Œå¦‚ç»“è†œç‚Žã€è§’膜炎和ç‘缘炎。导致严沉结膜炎和角膜炎出现的风险æˆåˆ†è•´å«ï¼šç³–å°¿ç—…ã€å…ç–«æŠ‘é€ ã€åŠä¸€äº›æ½œåœ¨çš„çœ¼ç§‘ç—…ç† (如干燥综åˆå¾ã€è§’膜è¥å…»ä¸è‰¯ã€è§’膜移æ¤ã€è¿‘期眼科手术ã€éšå½¢çœ¼é•œä½©å¸¦ã€æ³ªç®¡é˜»å¡ž) 和部门皮质类固醇医治ç‰ã€‚ä»£è¡¨æ€§çš„åŒ»æ²»äº§å“æœ‰åœ°å¡žç±³æ¾ã€å·¦æ°§æ°Ÿæ²™æ˜Ÿç‰ã€‚

éƒ¨é—¨çœ¼ç§‘é€ å‰‚ä¸¾ä¾‹[4]
JDBç”µåæŒç»ä¸ºçœ¼éƒ¨ç–¾ç—…医è¯ç ”å‘医治的å‘展助力,欢迎相识JDB电å临床å‰çœ¼ç§‘é’»ç ”å¹³å°çš„æ›´å¤šä¿¡æ¯ (
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挑战与瞻望
血眼樊篱;ã±åŠ¬Î³é¦èŠ¤ç…³é”é—¹çŒ©ï¼Œä½†åŒæ—¶ä¹Ÿé™åº¦äº†åˆ†åå‘眼内腔的渗入,导致眼内医治效能低下。由于眼ç›ç‰¹æ®Šçš„ç”Ÿç†æ¨Šç¯±å’Œç»“构,导致眼部疾病的诊æ–和医治效能低,ä¸è¶³ç‰¹å¼‚æ€§ã€‚å› è€Œäº²è„‚/水性质ã€é€è†œæ€§ã€ç”µè·ç‰æˆåˆ†éƒ½æ˜¯è´¯é€šè¯ç‰©è®¾è®¡å§‹ç»ˆçš„考é‡é‡ç‚¹ã€‚
æŠ‘é€ VEGF å›ºç„¶æ‹¥æœ‰æ˜¾è‘—çš„åŒ»æ²»æœ‰æ•ˆæ€§ï¼Œä½†ç³»ç»Ÿæ€§é˜»æ– VEGF 通路会伴éšå‰¯ä½œç”¨çš„产生。å¦è¡¨ï¼Œç›®å‰åŒ»æ²»ä¼Žä¿©å¤šä¸ºçœ¼å†…æ³¨å°„ï¼Œæ‚£è€…é¡ºä»Žæ€§è¾ƒå·®ï¼Œå› è€Œå¿…è¦ä»Žè¯ç‰©åˆ†å结构设计ã€å‰‚åž‹æ”¹è¿›åˆ›æ–°ã€‚å› è€Œï¼Œå¼€å‘创新的眼部疾病诊æ–和医治æ¥éª¤æ£å—åˆ°é«˜åº¦å…³æ³¨ã€‚å¥½æ¯”æ‹¬åŸºå› åŒ»æ²»ã€å¹²ç»†èƒžç–—法ç‰ã€‚相信éšç€å¯¹æœºé€ çš„ä¸ä¼‘æ·±åˆ»ç´¢æ±‚ä»¥åŠæœ‰å…³æŠ€æœ¯çš„ä¸ä¼‘优化,眼科用è¯ä¼šè¿Žæ¥æ›´å¤šçªç ´ï¼Œä¸ºæ›´å¤šæ‚£è€…带æ¥çœ‹è§çš„但愿ï¼
å‚考文件:
[1]. Sherif A Gaballa, et al. Corticosteroids in ophthalmology: drug delivery innovations, pharmacology, clinical applications, and future perspectives. Drug Deliv Transl Res. 2021 Jun;11(3):866-893.
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