免疫细胞通常分为T细胞与B细胞
，B细胞会排泄各类抗体来促使人体招架各类表来的侵入。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）重要在B细胞和髓细胞中表白
，散布在淋巴系统、造血及血液系统
，但在T细胞和浆细胞中也发现了较低程度的BTK表白^[1]。BTK长短受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员
，是B细胞抗原受体（BCR）信号通路中的关键激酶
，可能调节正常B细胞的增殖、分化与凋亡
，这也充分说了然BTK在B淋巴细胞的天生过程中起着不成代替的作用
，是医治血液肿瘤的梦想靶点。

BTK的结构概括和作用机造

人BTK基因的染色体编码了659个氨基酸。BTK基因蕴含了PH结构域、TH结构域、SH3结构域、SH2结构域和SH1结构域。其中PH结构域由约莫120个氨基酸组成
，蕴含转录因子BAP-135/TFH-I以及活性下调因子PIN1、IBTK的结合位点
，同时也掌管介导BTK与第2信使磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）的作用。TH结构域由约莫80个氨基酸残基组成
，由BTKmotif 和富含脯氨酸区域两部门组成。SH3结构域能特异鉴别TH结构域中富含脯氨酸片段
，诱发分子内折叠。SH1结构域蕴含活化环、ATP结合位点、催化器以及变构抑造片段。BTK的活化（磷酸化）最初产生在SH1结构域中的活化环中
，进一步的活化产生在蕴含重要自磷酸化位点的SH2及SH3结构域中。SH2结构域的职能是特异性鉴别酪氨酸残基的磷酸化状态
，从而使蕴含SH2结构域的蛋白质能够定位到其它蛋白的磷酸化酪氨酸位点上。

BTK的下游受体蕴含成长因子、B细胞抗原、趋化因子及非特异免疫受体等
，因而BTK的活化能引发诸如：细胞增殖、存活、分化、血管新生、抗原表白和细胞因子合成等多种细胞过程。而BTK活化的沉点在于BTK迁徙到细胞膜上
，当细胞膜上的一些受体接管到相应配体的刺激后
，活化的受体味召募并磷酸化胞内的信号转导激酶PI3K
，磷酸化的PI3K随后将膜上的PIP2转化为第2信使PIP3。PIP3结合到BTK的PH结构域
，BTK随后会被召募到细胞膜
，随后Tyr-551残基被Syk和Lyn激酶磷酸化。BTK接着在Tyr-223残基进行自磷酸化反映从而具备生理活性。

BTK激酶参加体内多种沉要信号的转导,其活化对多个细胞过程拥有沉要影响。

• BTK阻碍能够导致严沉的免疫缺点
  ，从而影响B细胞的发育成熟。

• 机体产生免疫应答时
  ，BTK通过介导B细胞信号激活
  ，诱导基因表白
  ，从而调控B细胞的增殖与凋亡。

• 正常人单核细胞中过表白BTK
  ，将会推进TNF-α产生
  ，而BTK基因异常者
  ，促TNF-α产生能力降落
  ，从而使BTK活化诱导巨噬细胞产生促炎因子。

综合BTK的结构与功活化机造
，使得BTK成为一个拥有宽泛指标疾病的靶点
，如B细胞恶性肿瘤、哮喘、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等^[2]。

BTK抑造剂的发展过程

BTK是B细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号传导分子
，可通过B细胞表表受体的激活
，使B细胞的运输、趋化和黏附通路的信号阐扬作用
，对于细胞的增殖、分化和凋亡拥有极度沉要的作用。

Ibrutinib是幼分子BTK抑造药
，在2013 年底获得美国FDA 的核准
，通过与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键
，从而抑造BTK酶的活性。Ibrutinib目前的适应症蕴含慢性淋巴细胞白血。–LL）、幼淋巴细胞白血。⊿LL）,17P缺失慢性淋巴CLL/SLL套细胞淋巴瘤
，华氏巨球蛋白血症。

2014年 10 月
，Ibrutinib获得欧盟EMA 的上市核准；2015 年获得日本PMDA 的核准
，医治复发或难治性的 CLL；目前还未在中国获批上市。

钻研发现BTK激酶拥有潜在的食路癌医治成效
，BTK/ERBB2激酶抑造剂中Ibrutinib可显著抑造食路癌模型的疾病进展
，目前Ibrutinib医治MYC和(或)ERBB2过表白的中晚期食管癌的II期临床钻研在进行中。另表
，在MYC以及ERBB2过表白细胞系中
，Ibrutinib能够降低ERK介导的信号转导
，抑造cMYC磷酸化
，减低MYC蛋白水平
，引起G1细胞周期阻滞和凋亡。

由于Imbruvica尚且拥有off-target和突变导致的耐药性等弱点
，II代BTK抑造剂应运而生
，目前首个二代BTK抑造剂Acalabrutinib于2017年11月2日被FDA核准上市
，用于医治医治罹患套细胞淋巴瘤且曾接受过至少一次医治的成人患者。与Ibrutinib相比
，Acalabrutinib临床前及临床I期和II期的数据显示其可能选择性地阻断BTK通路而不会粉碎其他维持血幼板和免疫职能的关键分子通路。因而预防或削减了与癌症医治有关的某些不良反映,拥有更好的安全性。

BTK幼分子抑造剂对于医治血液恶性肿瘤的自身免疫失调疾病拥有优良远景
，除了已经上市的Ibrutinib和Acalabrutinib表
，还有多个在研的幼分子抑造剂也已经进入临床前或者是临床钻研阶段。

在上述BTK幼分子抑造剂中
，GDC-0834是一种高选择性的BTK可逆抑造剂
，对抑造BCR或CD40依赖型B细胞的活化增殖有优良活性
，目前被视为风湿性关节炎的潜在医治药物。

RN-486在酶活性测试中显示出了较高的活性和特异性
，在抗风湿活性中显示出优良的抗炎缓和解疾病的作用。

CGI-1764是一个ATP竞争性幼分子BTK抑造剂
，可能在体内尝试中显著降低幼鼠关节中的细胞因子水平和免疫抗体水平。

CC-292是一种丙烯酰胺类BTK抑造剂
，是有可能医治多种B细胞增殖失调症的潜在药物。

BTK抑造剂的钻研新过程

Wataru Kawahata等人^[3]通过sca?old-hopping拔取了一系列新型氨基三嗪为BTK的高选择性抑造剂。随后在SAR钻研中使用了活化和未活化的BTK蛋白
，从而发现了一种高度选择性的BTK抑造剂4b。4b在体内模型中疗效显著
，ADME和安全性优良
，已进入临床前钻研。

BTK抑造剂能够医治多种疾病
，如B细胞恶性肿瘤、哮喘和类风湿性关节炎等
，是一种很有前途的药物靶点；目前针对BTK的各类候选药物在临床钻研中
，预计会有更多的有效有选择性的药物问世
，为患者提供新的医治规划。

参考文件：

1,Liu, Y. Zhou, G. Zhang, B. Liu, Y. Bruton’s tyrosine kinase: structure andfunctions, expression and mutations. Gene Technol. 2013, 2, 106.

2,Hendriks, R. W. Yuvaraj, S. Kil, L. P. Targeting Bruton’s tyrosine kinase in Bcell malignancies. Nat. Rev. Cancer 2014, 14, 219?232.

3,Wataru Kawahata , Tokiko Asami, Takao Kiyoi, Takayuki Irie, Haruka Taniguchi,Yuko Asamitsu, Tomoko Inoue, Takahiro Miyake, and Masaaki Sawa. Design andSynthesis of Novel Amino-triazine Analogues as Selective Bruton’s TyrosineKinase Inhibitors for Treatment of Rheumatoid Arthritis. J. Med. Chem. 2018, 61,19, 8917-8933.