褪黑素是大脑松果体产生的一种激素。人们也能够将其作为一种天然或合成的补充剂来推进睡眠。褪黑素在体内阐扬很多作用，但最重要作用是维持昼夜节律。昼夜节律是人体内的生物钟，它通知人体何时睡觉、何时醒来。对人类来说，中枢生物钟位于大脑的视交叉上核（SCN）区域。利用每天的昼夜模式，SCN创造并维持一个有法规的睡眠和醒觉周期。光线水平信号达到SCN，而后传递到大脑中心深处的松果体。松果体在晚上开释褪黑素，并在白日阻止其开释。一些食品含有褪黑素，褪黑素也可造成药片或软糖大局的补充剂。

随着COVID-19持续在世界领域内传布，沉新使用已经获得FDA核准的药物依然是最有效和成本最低的医治或预防疾病的有效步骤。凭据近日颁发在《PLOS Biology》上的钻研了局，由克利夫兰诊所勒纳钻研所的钻研人员开发的一种新型人为智能平台，用于鉴别可能用于COVID-19再利用的药物。

该平台量化了COVID-19与其他6种疾病的关联，蕴含自身免疫性、恶性肿瘤、心血管、代谢、神经和肺疾病。首先进行网络分析，而后进行单细胞RNA测序数据分析，以鉴定COVID-19及其有关症状之间的潜在病理生物学关系。此表，钻研人员使用网络医学调查了局和大型COVID-19患者注册数据库中的患者数据来鉴别现有的FDA核准的药物并确定其优先级，将其作为潜在的COVID-19候选药物，该钻研批注褪黑素是有但愿的候选药物。

基于网络的COVID-19有关疾病阐发的丈量

钻研人员系统地评估了多种疾病与COVID-19的基于网络的关系。使用了最先进的网络邻近性评估步骤，以思考人类相互作用基因组网络的拓扑结构来评估疾病蛋白与SARS-CoV-2宿主蛋白的连通性和缜密性。钻研人员发现每个疾病与疾病之间都有一个基于网络的明确界说。若是COVID-19？楹土硪桓黾膊∧？橹涞淖慵＜瓤拷╖得分低且P < 0.05），则靠近水平讲了然它们的生物学关系：更缜密的网络靠近度批注COVID-19与特定疾病之间阐发出更高的潜力。首先把稳到免疫学、精神病学、癌症和心血管疾病和代谢性疾病相迸纂其他SARS-CoV-2谱图的网络联系更为频仍。一些疾病与某些SARS-CoV-2数据集有着显著的类似性，批注在某些水平上存在关联。

网络可视化能够进一步显示SARS-CoV-2与其他疾病之间的联系，呼吸窘迫综合征和脓毒病是严沉COVID-19患者的2个重要殒命原因。钻研人员发现多种SARS-CoV-2宿主蛋白与疾病有关蛋白直接相连。ABCA3是一种脂质转运蛋白，位于AT2细胞的层状体表膜中。ABCA3基因的突变可粉碎肺表表活性物质的稳态并导致遗传性肺疾病。另一种膜表表蛋白，即SFTPC编码的与肺有关的表表活性剂蛋白，若是折叠谬误会引起肺危险。对于脓毒症，在网络中存在多种炎症和免疫有关蛋白，例如IRAK1、IRAK3、IKBKB和STAT3，这批注在COVID-19和脓毒症中激活的炎症反映沉叠。据报路，由对SARS-CoV-2习染的先天免疫反映失调引起的某些细胞因子（如IL-6）的过度出产会导致“细胞因子风暴”，即多所周知的细胞因子开释综合征。对5项COVID-19临床钻研的分析显示，与非严沉COVID-19的患者相比，严沉COVID-19的患者的IL-6水平升高，均匀差距为33.0 pg / ml。这些了局批注，IL-6在与COVID-19有关的呼吸窘迫综合征和败血症中起关键作用。

针对COVID-19的基于网络的药物沉用

对SARS-CoV-2靶标与人类疾病之间复杂相互作用的相识批注，药物可能会被沉新利用，由于靶向其他疾病的药物可能会通过共享的职能性PPI网络潜在地靶向SARS-CoV-2。此表，沉新利用药物还可能揭示原始核准的适应症或疾病与COVID-19之间无法识此外生物学联系。

因而，接下来使用本钻研成立的药物指标网络以及SARS-CoV-2相互作用组的图谱，进行基于网络的药物再利用建模。对于拥有多个指标的药物而言要有效匹敌疾病，其指标蛋白质应在人类相互作用组中相应疾病网络的内部或左近。使用最新的网络邻近度框架，丈量了近3,000种药物的“最靠近”邻近性和4种SARS-CoV-2宿主基因/蛋白质谱。此表，使用5个基因/蛋白质表白数据集进行了基因集富集分析（GSEA）：1个SARS-CoV-2转录组学数据集，1个SARS-CoV-2蛋白质组学数据集，1个MERS-CoV数据集和2个SARS-CoV-1转录组学数据集。GSEA被用来评估单个药物在病毒扭转的转录组或蛋白质组水平上逆转表白的潜力。

钻研人员总共推算出了34种与SARS-CoV-2数据集有关的药物，这些药物显著靠近2个或更多SARS-CoV-2宿主蛋白集。这些药物最常见的类别是抗生素和β2激昂剂，其次最常见的疾病类别是心血管疾病。在这34种药物中，有3种药物与此处钻研的所有4个SARS-CoV-2数据集都拥有显著的网络邻近性。这些药物别离是（1）抗生素头孢地尼，它是一种头孢菌素，用于医治细菌习染；（2）抗肿瘤药托瑞米芬，一种选择性的雌激素受体调节剂，在低微摩尔水平下阐发出显著的阻断多种病毒习染的活性，蕴含埃博拉病毒；（3）降压药厄贝沙坦，一种血管严重素II受体阻滞剂（ARB），可通过抑造钠或胆汁酸共转运蛋白来抑造病毒进入。

来自COVID-19注册中心数据的支持预测药物再利用战术

接下来，钻研人员使用来自克利夫兰诊所COVID-19患者注册中心的大规；颊呤菁拦酪┪镉肓司值墓叵。将这34种药物沉新定位后，发现了褪黑激素和卡维地洛。褪黑激素是很多活生物体共同的生理激素，而卡维地洛被核准用于高血压和心力衰竭。进行了回首性COVID-19队列分析，以验证褪黑激素和卡维地洛的潜在预防作用。

在俄亥俄州和佛罗里达州的克利夫兰诊所医疗系统中，共有26779名患者接受了COVID-19的检测。了局发现，褪黑激素的使用将SARS-CoV-2尝试室检测了局呈阳性的可能性降低了28％。血管严重素转换酶抑造剂（ACEIs）和ARB是医治高血压的两种常见药物，最近的一项钻研批注，使用ACEI或 ARB的COVID-19高血压患者与不使用的相迸仔较低的殒命率。总而言之，基于网络的预测和多种观察性分析批注，褪黑激素的使用为COVID-19提供了潜在的预防和医治战术；然而，火急必要随机对照临床试验来有意思地测试褪黑激素对COVID-19的作用。

了局与会商

钻研人员通过网络邻近度丈量和GSEA分析，以推算方式对将近3,000种FDA核准或钻研性药物的潜在抗SARS-CoV-2成效进行了优先排序。沉点列出了34种可沉复使用的药物及其已报路的抗病毒谱，其中8种药物目前在进行COVID-19临床试验，其中以褪黑激素为主。钻研人员使用大规模的COVID-19患者注册数据库进一步探求了褪黑激素与药物—疾病的关系。在接受SARS-CoV-2检测的个别中，褪黑素的使用使SARS-CoV-2检测了局呈阳性的可能性别离降低了28％和52％。此表，褪黑素抑造吸烟引起的NLRP3炎性体活化并减轻肺部炎症，不仅能够通过降低NF-κBp65和肿瘤坏死因子-α的表白，还能够通过增长抗炎性细胞因子来实现，它们也能够拥有抗炎性作用，因而必要大规模的观察性钻研和随机对照试验来验证褪黑激素对COVID-19患者的临床益处。但沉要的是，在设计试验时必须相识要沉新使用的药物的作用机理，例如削减病毒进入的药物对预防习染或许在COVID-19病程的早期极度有益，但在严沉或中末期习染中可能没有意思。

钻研人员暗示该钻研拥有肯定的局限性，只管整合了多个起源的数据以成立人类交互基因组和药物靶向网络，但它们仍不齐全。最近的钻研批注，COVID-19是一种影响多种细胞类型、组织和器官的系统性疾病，因而相识病毒与其他疾病之间复杂的相互作用是相识COVID-19有关并发症和确定可沉复使用药物的关键。总之，此项钻研为加强对COVID-19有关归并症的理解并推进COVID-19候选药物的鉴定提供了一种壮大的、综合的网络医学战术？死蚶颊锼蜃橐窖ё暄兴碜暄性敝７尚鄄┦克担骸俺烈氖且盐，这些发现并不料味着人们不征询医师就能够起头服用褪黑激素。”

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