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2024AACR回首 | JDB电子见证“国产”新分子高光时刻

第115届美国癌症钻研协会(AACR)年

2024-04-19
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接见量:

第115届美国癌症钻研协会(AACR)年会于2024年4月5-10日在美国圣地亚哥进行。作为大规模的癌症钻研盛会之一,这次AACR年会吸引了来自世界各地的超过22000名专业人士出席,互换分享癌症和有关生物医学科学的新进展。

JDB电子执行副总裁兼美国公司总裁林庆聪博士、首席商务官蔡金娜博士、药学钻研事业部副总裁李文捷博士与JDB电子团队出席了这次会议,在4021号展台对来访者的所提问题均给以了专业且具体的解答,并与多位参会嘉宾进行了愉悦的深度互换!

第115届美国癌症钻研协会(AACR)年会于2024年4月5-10日在美国圣地亚哥进行-1.jpg

第115届美国癌症钻研协会(AACR)年会于2024年4月5-10日在美国圣地亚哥进行.jpg

本次大会提交的提要总数创下历届AACR年会之最,总计超过7200篇,全球新药研发速度不减,百花齐放。我们拔取部门中国创新药临床前钻研进展与各人分享。

AACR年会-2024.jpg

01 ADC,首当其冲

中国药企险些包揽本届大会ADC汇报的半数以上,涉及大量新靶点ADC和双抗ADC。

中国药企险些包揽本届大会ADC汇报的半数以上,涉及大量新靶点ADC和双抗ADC.jpg

起源:医药笔记

信达生物:靶向B7-H3/EGFR

IBI3001是一款潜在全球初创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC,选取经临床验证的SYNtecanE?定点偶联平台。

IBI3001具备多沉抗肿瘤机造:
? 加强的EGFR信号阻断  ;
? EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤  ;
? 强效的ADC旁观效应。

临床前钻研进展:
? 在多个实体瘤的体内表模型中都显示强效的肿瘤杀伤成效,蕴含:NCI-H508(结肠癌)、JIMT-1(乳腺癌)、Bx PC-3(胰腺癌)和 NCI-H1975(肺癌)异种移植模型  ;
? 有高耐受性,医治窗口高达40倍  ;
? 在BALB/c幼鼠中拥有优良的PK特点,半衰期为282幼时  ;
? 在食蟹猴中耐受性优良,最高可达90mg/kg/周。

JDB电子凭据客户的需要提供各类有效的异种肿瘤移植模型,用来检测药物的有效性。现已成立186种异种肿瘤移植模型。(Data as of 2024.03)

宜联生物:靶向NaPi2b

YL205是宜联生物基于自主研发的ADC药物技术平台TMALIN?,研发的一款靶向NaPi2b的ADC。目前全球在研NaPi2b靶点ADC较少。CDE官网显示,今年3月宜联生物已递交了YL205的临床试验申请。

临床前钻研进展:
? 食蟹猴毒理学钻研批注,YL205耐受性优良,沉复给药医治指数(TI,HNSTD/MED)>80  ;
? 在所有剂量前提下,均未在肺、肝或肾脏中发现与药物有关的不良副作用。

普方生物:靶向EGFR/cMET

PRO1286是普方生物基于专有技术平台开发的针对多种实体瘤的双抗ADC药物,由对EGFR和cMET拥有微调亲和力的双特异性人源化IgG1(被称为 "Bsab")和基于拓扑异构酶1抑造剂的衔接子-载荷Sesutecan组成。该链接子-载荷已经在以FRα为靶点的ADC药物Rina-S的临床钻研中得到验证。其高度均一的抗体载荷比为8(DAR8)。

临床前钻研进展:
? 在幼鼠异种移植模型中,产生了显著的剂量依赖性抗肿瘤活性,这些模型涵盖了宽泛的靶点表白水平、肿瘤类型(头颈部、肺、食管、胃、结直肠)和基因组图谱(EGFR/cMET中有或无AGA  ;以及其他多种共突变)  ;
? 在多个异种移植模型中,经单剂量(2mg/kg)PRO1286医治后可观察到持续的肿瘤成长抑造或齐全缓解  ;
? 在幼鼠钻研中,PRO1286的疗效优于基准抗体  ;
? 在对猕猴进行的一项索求性毒性钻研中,PRO1286的耐受性很好,剂量为30mg/kg,重要毒性由载荷引起,重要存在于骨髓中  ;
? 在大鼠体内阐发出不变的PK个性,与基准抗体类似  ;
? 在猴子体内也阐发出优良的PK个性。

JDB电子助力首款国产进入临床的靶向叶酸受体α(FRα)的ADC:百奥泰注射用BAT8006获批临床,用于医治晚期实体瘤。JDB电子为其定造了个性化的安全性评价规划,攻克了药物抗体比(DAR)、不变性带来的复杂性和多样性等难题。

推荐阅读:JDB电子ADC药物研发服务平台

02 PROTAC,引领势头

海创药业:靶向AR

HP-518是一款口服靶向AR PROTAC,用于医治拥有新作用机造的AR阳性三阴性乳腺癌。本次分享未公开HP518的结构。

临床前钻研进展:
? 能在多个TNBC细胞系中强效降解AR,其半最大降解浓度(DC)幼于1 nM  ;
? 能强烈抑造AR TNBC细胞的成长,而AR抑造剂恩杂鲁胺在雄激素存在或不存在的情况下对这些细胞均无显著的抗增殖作用  ;
? 与体表尝试了局一致,HP518能显著抑造MDA-MB-453细胞系衍生的肿瘤异种移植(CDX)和患者衍生的异种移植(PDX)幼鼠模型中的肿瘤成长,且拥有剂量依赖性  ;
? PI3KCA激活突变时时在AR TNBC中表白,HP518与PI3Kα 抑造剂阿培利司(Alpelisib)联用可显示出协同抗肿瘤活性。

同宜医药:靶向降解泛Bet家族蛋白

CBP-8008是同宜医药基于Bi-XDC技术平台开发的靶向降解泛Bet家族蛋白的全球初创新药,用于医治三阴乳腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌。其开创性地为PROTAC搭载了FRα/PSMA双配体,有效改善PROTAC的细胞靶向性和肿瘤穿透能力,提高其成药性。

临床前钻研进展:
CBP-8008的作用机造、安全性和有效性均已得到验证。CBP-8008通过FRα/PSMA偶联PROTAC,可能利用UPS靶向降解泛Bet家族蛋白,并相应下调c-Myc的表白。
? 在FRα/PSMA受体表白阳性的CDX/PDX模型中,CBP-8008在肿瘤组织中拥有更高的浓度,显著提高PROTAC的有效性  ;
? 尤其是在TNBC和mCRPC模型中,观察到CBP-8008优良的抗肿瘤活性和安全性  ;
? 该钻研为CBP-8008医治三阴乳腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌的临床开发提供了科学凭据。

贝达药业:靶向KRAS

BPI-585359是贝达药业以KRAS为指标蛋白设计的PROTAC分子,在多个携带KRAS G12位点突变的细胞内均能够高效的降解KRAS蛋白,并且可能抑造肿瘤细胞的增殖,有望为携带KRAS 突变的患者带来新的医治伎俩。

临床前钻研进展:
? 在G12D突变的肿瘤模型中,每周一次静脉注射BPI-585359可能齐全地抑造肿瘤的成长,并且在肿瘤内可能有效地降解KRAS,从而抑造KRAS下游通路的激活  ;
? 在动物模型上也阐发出优良的ADME性质和安全性。

JDB电子助力信诺维抗肿瘤1类新药:高选择性的幼分子KRAS G12C蛋白共价结合抑造剂XNW14010获批临床,拟用于医治伴有KRAS G12C突变的晚期实体瘤。JDB电子为其提供了(蕴含药代和安全性评价在内)综合性临床前钻研服务。

此表,JDB电子已成立多个KRAS G12位点突变-CDX模型和PDX沉要突变模型。

>>推荐阅读:JDB电子PROTAC药物研发服务

03 抗体药物,双/多抗涌现

德琪医药:靶向LILRB4

ATG-102是一款靶向LILRB4的两个非沉叠抗原表位用于医治单核细胞AML的新型LILRB4×CD3 T细胞衔接器。结构蕴含两个LILBR4表位和一个插入至一个LILBR4沉链的铰链区的抗CD3单链抗体(scFv)。LILRB4在M4/M5亚型急性髓细胞性白血。ˋML)细胞上的表白使其成为了一个高潜力的医治靶点。

临床前钻研进展:
? 基于德琪医药自研T细胞衔接器(TCE)平台AnTenGagerTM开发的TCE由于可通过与LILRB4受体的两个特殊表位结合,诱导强效的T细胞以来的细胞毒性(TDCC),进而产生明细拿的体内和体表抗肿瘤活性  ;
? 结合表位及亲和力钻研显示,ATG-102可与靶点TAA表位及CD3构象表位结合  ;
? T细胞结合及T细胞依赖性细胞毒性试验显示,ATG-102可实现较对照药物更低的非特异性T细胞结合或激活,同时可诱导针对LILRB4+细胞的强效TDCC和更强的体内抗AML活性。

迈威生物:靶向CCR8/CTLA-4

2MW4691是一款ADCC加强型的靶向CCR8/CTLA-4的双特异抗体。靶向CTLA-4拥有壮大的抗肿瘤作用,但由于强烈的副作用限度了临床利用。2MW4691保留CCR8高亲和力以及弱化的CTLA-4结合和阻断活性,特异断根肿瘤浸润的Treg细胞。在表周,由于CTLA-4的表白丰度较低,2MW4691仅阻断表周CD8+ T细胞上CTLA-4信号介导的免疫抑造作用。

临床前钻研进展:
? 在临床前CCR8单转基因动物模型、CTLA-4单转基因动物模型以及双转基因动物模型上均展示出壮大的抗肿瘤活性  ;
? 在灵长类动物中,展示出较好的代谢活性和安全性  ;
? 在hCTLA4人源化幼鼠中,显示出壮大的抗肿瘤疗效  ;
? 此表,在hCCR8/hCTLA-4双敲入幼鼠模型中,证实了2MW4691与其亲本抗体相比在肿瘤抑造方面的优势  ;
? 在NHP钻研中,2MW4691阐发出优良的药代动力学和安全性,对表周血T细胞的影响能够忽略不计。

嘉和生物:靶向GPRC5D/BCMA/CD3

GB218是一款GPRC5D-BCMA-CD3三特异性抗体,用于医治多发性骨髓瘤。GBD218可有效结合hBCMA(KD=0.4nM)和hGPRC5D(细胞结合EC50 ~ 2nM)。为了削减与TCEs 有关的CRS和其他潜在的AEs,使用了低亲和力的抗CD3 Fab。

临床前钻研进展:
? 在基于细胞的职能测试中,GBD218对BCMA和GPRC5D分歧表白水平的单阳性和双阳性多发性骨髓瘤细胞株显示出高效的细胞毒性  ;
? 在多发性骨髓瘤癌细胞存在或不存在的情况下,GBD218诱导的T细胞活化和细胞因子开释能很好地平衡杀灭成效和CRS的低风险  ;
? 沉要钻研了局批注,与替卡单抗、他卡单抗、替卡单抗和他卡单抗的组合等基准药物相比,GBD218阐发出更优越的体表杀伤活性,这批注GBD218通过靶向BCMA和GPRC5D产生了协同效应  ;
? 在异种移植模型中,GBD218显示出卓越的抗肿瘤活性,批注GBD218作v为一种医治多发性骨髓瘤的药物拥有巨大潜力。

>>推荐阅读:JDB电子抗体药物研发服务

03 mRNA疫苗,再获关注

艾博生物:医治性肿瘤疫苗

ABO210是一款基于艾博生物最新一代创新肿瘤疫苗骨架的mRNA医治性肿瘤疫苗。该肿瘤疫苗骨架蕴含了抗原处置加强结构域,溶酶体运输结构域和抗原呈递细胞(APC)激活刺激剂等元素,可能加强I类和II类抗原呈递和APC成熟,从而加强了肿瘤特异性T细胞反映。

临床前钻研进展:
? 在临床前早期和晚期肿瘤分歧动物尝试模型中,ABO2101在显示优良安全性的同时,均阐发出比其他同类疫苗产品更强的特异性T细胞反映及更好的肿瘤抑造作用  ;
? 在肿瘤预防和辅助医治模型中,ABO2101可能在极低的剂量下阻止肿瘤的产生,预示该产品在临床上巨大的癌症预防及医治潜力。

>>推荐阅读:JDB电子核酸药物研发服务

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