细胞疗法案例启迪

Monkey SRI Tox Study

Routine Toxicology Measurements and IOP

细胞医治

细胞医治：是指通过生物工程技术，利用患者自体或异体某些拥有特定职能的细胞个性，经体表扩增、特殊造就处置后，使这些细胞拥有加强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞的职能，从而达到医治疾病的主张
。凭据使用细胞标的的分歧，细胞医治分为：

? 干细胞疗法：将健康的干细胞移植到患者体内，建复、代替受损细胞及组织从而治愈疾
；临床上常使用的干细胞种类有：间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞以及皮肤干细胞等
。

? 免疫细胞疗法：采集人体自身免疫细胞如T细胞、NK细胞、B细胞和DC细胞等，经过体表刷新、造就，使其数量扩增成千倍或增长其肿瘤靶向性鉴别和杀伤能力，而后再回输到患者体内，对肿瘤提议精准、高效的攻击，并可激活自身免疫系统对肿瘤的免疫应答
。凭据细胞类别分类，目前肿瘤免疫细胞医治重要蕴含CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）、TCR-T（工程T细胞受体T细胞）、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和CAR-NK（嵌合抗原受体NK细胞）、CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）等
。

CAR-T细胞医治

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是指嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
。CAR是一种人为构建的细胞表表受体，可使T细胞鉴别肿瘤细胞表表的特定抗原，表白CAR的T细胞可鉴别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞
。这种表白CAR的T细胞即为CAR-T
。CAR-T细胞直接与肿瘤细胞表表的特异性抗原相结合而被激活，通过开释穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过开释细胞因子召募人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到医治肿瘤的主张，并且还可形成免疫影象T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机造
。

CAR-T细胞对多种血液肿瘤显示了极度好的临床成效，对实体瘤医治也阐发出了极度大的潜力
。CAR-T细胞免疫医治技术的开创和成功利用为肿瘤的医治甚至治愈带来了但愿
。为了提高CAR-T细胞免疫疗法的特异性、安全性和通用性，使用基因编纂技术刷新CAR-T细胞已变得至关沉要
。

CAR-T cell structure and mechanism of action^[1]

CAR-T细胞疗法血液瘤常见靶点：血液瘤领域的CAR-T靶点较为集中，最常使用且最为成熟的靶点为CD19和BCMA，已上市多款产品
。此表，靶向CD20、CD22的CAR-T细胞产品的临床研发也较多，以及其他靶点如CD123、CD138、CD33、CD7等
。

Top targets of cell therapies for blood tumors^[2]

CAR-T细胞疗法实体瘤靶点：与血液肿瘤的靶点大多单一且拥有特异性分歧，实体瘤中肿瘤特异性抗原(TSA)很少，常见的肿瘤有关抗原(TAA)靶点蕴含CEA、HER2、GPC3、EpCAM等，限度了CAR-T在实体瘤中的利用
。高表白并适合CAR-T开发的靶点发现带来了CAR-T临床管线的急剧增长，如肝癌高表白的GPC3，胃癌、胰腺癌高表白 的CLDN18.2、以及胃癌、肺癌中高表白MSLN等
。

Top targets of cell therapies for solid tumors^[2]

CAR-NK细胞医治

NK(natural killer) 细胞是机体天然免疫的沉要组成部门，是机体最先响应表源病原体和病变细胞的免疫细胞
。CAR-NK细胞医治，与CAR-T细胞医治类似，将CAR导入NK细胞，从而赋予其特异性地鉴别杀伤肿瘤细胞的能力
。

CAR-NK更易于现货出产：异体起源NK细胞不表白个别特异性TCR（T细胞受体），在临床过程中出现移植物抗宿主病的风险远低于异体T细胞医治，其更适于被开发为“现货型”(Off-the-Shelf）免疫细胞医治产品，易于大规模产业化利用
。

The constructs and targets of CAR-NK cells^[3]

TCR-T细胞医治

TCR（T cell receptor，T细胞受体）是T细胞表表的特异性受体，能够鉴别由重要组织相容性复合体（MHC）所呈递的抗原，TCR与MHC所呈递多肽的特异性结合会引发一系列生化反映，并通过多多的辅助受体、酶和转录因子激活T细胞，推进T细胞割裂与分化
。

TCR-T疗法是指通过筛选和鉴定能特异性结合靶抗原的TCR序列，利用基因编纂刷新来自患者表周血的T细胞，而后将刷新后的T细胞回输至患者体内，使其能特异性鉴别并杀伤表白抗原的肿瘤细胞，从而达到医治肿瘤的主张
。

TCR-T与CAR-T细胞疗法对比

TCR-T细胞医治

肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)：人体有一部门淋巴细胞能侵入到肿瘤组织中，并对肿瘤起鉴别、抵抗和攻击作用，被称为肿瘤浸润淋巴细胞，蕴含T细胞及NK细胞，大无数情况下以CD3+、CD8+和T细胞为主
。

TIL疗法是从肿瘤左近组织中分离出TIL细胞，参与成长因子IL-2进行体表大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，医治原发或继发肿瘤的步骤
。TIL产生的抗肿瘤效应重要是细胞免疫反映，作用机造是通过开释细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞
。

TIL疗法与CAR-T/TCR-T等细胞疗法对比

基因医治

基因医治产品蕴含：通过转导的遗传物质的转录或翻译而阐扬作用，通常蕴含：核酸（例如质粒、RNA）、表白特定基因的基因建饰微生物（例如病毒、细菌、真菌）、离体基因建饰的人类细胞，以及编纂宿主基因组（通过或未通过特定的转录/翻译）的产品和未通过基因建饰表白特定基因的微生物如溶瘤病毒产品
；蛞街问峭ü；蛴幸街巫饔玫谋碓椿虻既氚邢赴，以赔偿异；蚧蛟熳饔幸娴鞍字
。

基因医治能够分为体内基因医治和体表基因医治两种步骤
。体内基因医治通过质；虿《驹靥澹ㄈ鏏AV、Ad、LV等）、非病毒载体（如LNP），将含有医治性基因或编纂机造的载体直接递送到患者体内
。体表基因医治（基于细胞的疗法）：将患者的细胞在体表进行遗传建饰后回输，如各类工程化的T细胞、CAR-T疗法等
。

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