恶性肿瘤、阿尔兹海默症、糖尿病、类风湿性关节炎……这些威胁人类健康的疑难杂症持久困扰着我们，给不幸的病患带来疾苦和折磨， 也为一线的钻研人员带来压力和挑战。是多多科研机构意欲逾越的顶峰，也是市场垂涎的烫手山芋。
针对这些机造复杂的疾病，若何构建精准的
药效评价模型？成熟的药效评价系统应该具备什么？新兴技术和平台若何助力药物研发？
3月20日，JDB电子药效部执行主任董文心博士为我们分享了创新药的研发热点及药效评价的钻研战术。各位能够扫描下方二维码或点击文末的“阅读原文”，进入视频回放链接，旁观齐全视频！
01 生物技术药物迅猛发展
肿瘤免疫医治通过调动机体免疫系统，抑造和杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤医治领域中最具远景的钻研方向。
02 抗炎免疫类新药异军突起
自身免疫病是指机体对自身抗原产生免疫反映而导致自体组织危险所引起的一系列疾病,随着钻研的不休深刻，越来越多的炎性细胞因子被发现。其中JAKs (Janus kinases)被发现是很多下游炎性细胞因子必须的信号转导介质。JAKs为一类非受体型酪氨酸激酶，蕴含JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。配体诱导受体荟萃使JAKs活化，活化的JAKs可使受体磷酸化，进而活化另一种STAT蛋白。JAKs和STATs是很多细胞因子受体系统的沉要组成部门，是一条与炎性细胞因子亲昵有关的细胞内信号转导通路。
在很多自身免疫性疾病中，与JAK-STAT信号通路亲昵有关的还有IL-6白介素，其信号转导通过JAK/STAT通路介导。靶向IL-6单克隆抗体在临床医治类风湿关节炎中获得较好的成效，证实了JAK依赖性细胞因子在免疫发病机造中的沉要性。现已开发出多种利用于自身免疫性疾病的JAKs幼分子抑造剂，基于它们的选择性和作用靶点分歧,能够将其分为：
（1） 非选择性JAK抑造剂；
（2）选择性JAK抑造剂；
（3）JAK和其它激酶抑造剂。
JAKs抑造剂涉及到多个受体、靶点及信号通路，对自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，炎症性肠病，银屑病，特应性皮炎等都有显著的医治成效。为此，在评价JAKs抑造剂的药效时，我们能够构建多种疾病模型，如的类风关模型（CIA幼鼠、大鼠，AIA大鼠模型），炎症性肠病模型（TNBS大鼠、DNBS大鼠、DSS幼鼠），银屑病模型（咪喹莫特模型，IL-23模型），特应性皮炎模型（DNFB幼鼠慢性模型，佛波酯急性模型等）。
CIA模型的成立是在大鼠的尾根部给药，7天后加强免疫，在10-14天可观察到大鼠足部显著的足趾肿胀。从上图与下图的对比中我们不难发现，足容积测定的增长趋向与关节炎指数的增长趋向高度一致，能够很好的仿照免疫性关节炎。
在银屑病模型的建模中，嘧喹莫特诱导的幼鼠背部皮肤银屑病样扭转能够成功仿照银屑病以及作为药效模型。从右下方的图中能够看出，银屑病典型的发病机造——表皮过度增生，上皮组织角化不全。利用C57幼鼠玄色毛发能够更明显的观察到银屑病的表型特点。
白介素IL-23诱导的幼鼠耳廓银屑病样扭转是另一种仿照银屑病的药效模型，此模型在建模上有肯定难度，比力容易因炎症反映等而造成建模失败。而董博士经过多年的经验和学识堆集，已能够将建模的成功率趋近100%，图中是董博士构建的IL-23幼鼠耳廓银屑病样扭转模型，从右下图中能够清澈地看到耳部双侧显著炎性细胞的浸润和上皮细胞过度增生和角化不全。
在特应性皮炎的建模上，对于慢性增生型皮炎，能够选用用DNFB模型这个慢性模型来仿照，该模型造模需28天，通过搔抓次数，皮损评分，皮肤沉量及皮肤厚度，皮肤组织的病理学查抄等指标对该模型进行评价；对于急性渗出性扭转，能够使用佛波酯模型来仿照，造模功夫短，可引起幼鼠耳廓的急性肿胀。
03 代谢性疾病新药研发热度不休攀升
由于现代人的饮食爱好和生涯方式，有相当一部门人群受到代谢性疾病的困扰，因而代谢性疾病的新药研发热度也不休攀升。其中最典型的两种就长短酒精性脂肪肝和糖尿病。
非酒精性脂肪肝凭据疾病发展过程能够分为：
第一阶段，非酒精性脂肪肝（NAFL），能够通过节造饮食、活动等健康生涯齐全逆转，药物医治重要以改善脂质代谢为主；
第二阶段，非酒精性脂肪肝炎（NASH），长短酒精性脂肪性肝病病谱中的进展大局，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感亲昵有关的代谢应激性肝脏危险，可进展至肝硬化和肝细胞癌，还与心血管疾病风险增长显著有关。针对NASH的药物研发重要有FXR激昂剂，PPAR激昂剂，GLP-1受体激昂剂和作用于多靶点的药物等。
第三阶段的疾病过程会造成肝纤维化，更严沉的会发展成肝硬化和肝癌。
以下模型能够仿照非酒精性脂肪肝炎、肝硬化等典型症状，成为钻研药效的有力工具。
下图展示了MCD饲喂诱导周围后的幼鼠NASH模型中，组织切片的病理变动。MCD饲料是蛋氨酸胆碱不足饲料，持久饲喂会造成幼鼠肝脏典型的的NASH症状，体现为肝脏气球样变，炎症细胞侵润和肝纤维化。
ConA和猪血清诱导的肝纤维化模型中，病理样变如下图：
糖尿病是另表一种持久困扰人类健康的慢性代谢性疾病，目前的医治伎俩重要以药物节造为主。糖尿病重要分为I型和II型，I型糖尿病患者占比力低，发病原因与自身免疫有关，需平生依赖表源性胰岛素；II型糖尿病占糖尿病的90%与95%，通常因持久饮食生涯习惯犯法规引起，能够通过饮食方式的改善加以节造。
糖尿病药物的研发凭据药物作用持续功夫的长短，分为超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素。
04 药效评价钻研战术
05 JDB电子非肿瘤药效评价系统
JDB电子药效部在新药评价方面拥有丰硕的经验和有效的动物模型，可满足客户分歧类型的新药研发需要。
在神尽心灵类系统疾病领域，JDB电子药效部成立了涵盖抗抑郁药、抗老年痴呆症药、镇静催眠抗焦虑药、镇痛药、抗惊厥药、抗帕金森氏症药以及抗心灵割裂症药等多多疾病心灵系统疾病模型评价技术，能够闯辗视水平、细胞水平、Ex-vivo、invivo等多层面全面评价一类创新药物。药效部先进的Cognition Wall Discrimination Learning影象职能跟踪测试系统，24h的不间断跟踪测试，能够有效的判断出尚处于疾病早期阶段的阿尔茨海默症的双转基因幼鼠的影象职能扭转，并且排除了 Morris水迷宫应激滋扰和短功夫测试的劣势。
在炎症和免疫系统疾病领域，JDB电子药效评价系统蕴含免疫性关节炎、银屑病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、以及各类急慢性炎症性疾病的模型及评价步骤。出格针对近期新药研发聚焦在炎症通路上的一些特殊性免疫靶点的钻研模型（如JAK/STAT通路，IL-23通路等），均拥有成熟不变的评价步骤，同样已经对中表的多个药企、钻研院所的创新药物进行了有效评价，并获得高度好评。
在代谢性疾病领域，JDB电子药效部具罕见十个不变有效的动物模型，尤其对于临床不足有效药物医治、且近期研发火热的NAFLD疾病领域拥有丰硕的经验和有效的动物模型，蕴含高脂饲喂诱导的金黄地鼠、大鼠模型，MCD饲料诱导的幼鼠模型等。并且拥有针对NAFLD纤维化阶段的有效评价模型，蕴含：复合成分法诱导大鼠肝纤维化模型（大鼠）、ConA诱导的幼鼠肝纤维化（幼鼠）、猪血清致免疫性大鼠肝纤维化模型（大鼠）等。
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