胃癌腹膜转移临床诊疗的新进展
川沙总部
提要
胃癌是我国最常见且高病死率的恶性肿瘤之一. 造成其病死率高的原因重要是胃癌转移, 其中腹膜转移是胃癌最常见转移方式, 占50%以上. 胃癌一旦出现腹膜转移则临床病理已属Ⅳ期, 提醒预后极差. 因而, 胃癌腹膜转移的早期预防及产生转移后的有效医治对胃癌患者预后改善有着极其沉要的临床价值. 本文论述关于胃癌伴腹膜转移的形成机造、生物标志物及影像学诊断步骤以及蕴含新辅助腹腔内与全身结合化疗(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、肿瘤减负荷手术结合腹腔内温热化疗(cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、宽泛的术中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、分子靶向医治及新型药物输送系统等在内的多种医治方式的临床钻研新进展.
关键词: 胃癌; 腹膜转移; 腹腔内化疗
主题提醒: 胃癌腹膜转移作为胃癌最常见复发转移方式是最终导致患者殒命的重要原因, 目前通过生物标志物诊断、放射影像学检测、腹腔镜探查及腹腔游离癌细胞检测大大提高了腹膜转移的早期诊断率. 新辅助腹腔内与全身结合化疗(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy)、肿瘤减负荷手术结合腹腔内温热化疗(cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy)、术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy)、宽泛的术中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage)、结合分子靶向医治及新药物输送系统的使用已使得部门患者从中获益, 将降低了腹膜复发率并耽搁了生计期.
倪震天, 刘文韬, 杨秋蒙, 燕敏, 朱正纲. 胃癌腹膜转移临床诊疗的新进展.?世界华人消化杂志 2015; 23(18): 2843-2853 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/23/2843.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i18.2843
0 引言
近年一些盛行病学钻研批注胃癌的发病率有所降落, 但其仍旧是全球最常见且致死率位居第二的恶性肿瘤[1]. 由于D2胃癌根治术已逐步成为临床尺度术式, 胃癌术后的淋趋附复发已被较好节造. 目前最常见复发方式为腹膜转移, 比例超过50%, 胃癌腹膜转移患者生涯质量较差且生计期短, 通常中位生计期仅为3-4 mo, 即便切除原发肿瘤也仅能将中位生计期提高至9-10 mo[2]. 因而若何早期诊断并行有效医治腹膜转移成为钻研热点. 借助影像学技术、分子生物标志物及腹腔镜探查技术腹膜转移的早期诊断率得到了显著提高, 而随着腹腔内医治、分子靶向药物及新型药物输送系统的飞速发展, 胃癌腹膜转移的综合医治也日趋成熟.
1 胃癌腹膜转移形成机造进展
胃癌腹膜转移形成的机造目前仍未齐全说明, 目前为各人所宽泛接受的理论为“种子-泥土”学说. “种子”即自加害至浆膜表的肿瘤脱落及术中经淋巴管路及血管溢至腹腔的肿瘤细胞. “泥土”为腹膜及手术后袒露的间皮下组织. 肿瘤细胞自原发灶脱落后, 移动并黏附至腹膜进而侵袭至间皮下组织, 随着新生血管形成实现种植[3]. 近年胃癌腹膜转移的钻研深刻到分子生物层面, 其形成机造亦有了新的进展. Li等[4]发现促肝细胞再生磷酸酶-3(phosphate of regenerating liver-3, PRL-3)的高表白与胃癌腹膜转移形成有着直接关系, 内源性miR-495的调低在胃癌腹膜转移PRL-3过表白中起着沉要作用. miR-495能抑造肿瘤细胞迁徙与侵袭是PRL-3癌基因的靶向抑造物, 他们通过DNA转甲基酶抑造剂[5-氮-2'-脱氧胞苷(5-aza-2'-deoxycytidine, 5-Aza-dc)]降低了miR-495甲基化水平进而导致PRL-3的表白水平降落最终抑造了胃癌肿瘤细胞的转移侵袭. 此钻研了局为胃癌腹膜转移的预防与医治提供了新的思路与领导. Tang等[5]报路的一项钻研发现间隙衔接蛋白43(connexin 43, Cx43)的表白及Cx43介导的间隙衔接细胞间通讯(gap-junctional intercellular communication, GJIC)与胃癌腹膜转移有着亲昵关系, 胃癌肿瘤细胞与间皮细胞间异型细胞GJIC的抑造能有效削减肿瘤细胞的转移播散. 胃癌腹膜转移机造的日益美满为临床医治的进展提供了坚实的基础和后援, 通过基础钻研搜索一些腹膜转移靶向医治的靶点, 验证并利用到临床钻研中, 是转化医学钻研的热点之一. 但愿这些钻研能带来更多安全而有效的医治药物使患者从中获益.
2 胃癌腹膜转移的诊断
2.1 生物标志物诊断
2.1.1 肿瘤标志物检测: 在多多肿瘤标志物中, 尚未出现一种国内表公认能正确诊断胃癌腹膜转移的标志物. 有钻研汇报了一些有意思的了局, 但都由于不足多中心大样本的临床试验而至今未能在利用于临床. 目前糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)在预测胃癌腹膜转移方面的价值逐步为各人所意识, 瑞金医院曾报路一项单中心大量病例钻研[6], 入组共1348例胃癌患者, 检测术前血清CA125、CA19-9、CA72-4及CEA, 将了局与术后病理了局对比, 使用受试者工作特点(receiver operating characteristic, ROC)分析, 发现术前预测胃癌腹膜转移血清CA125有着最高ROC曲线下面积为0.85(CA19-9、CA72-4及CEA别离为0.61、0.71及0.43), 批注CA125预测正确率最高. 若将35 U/mL作为CA125临界值, 其预测胃癌腹膜转移的活络度、特异性、阳性预测值、阴性预测值及正确率别离为43.6%(41/94)、96.5%(1210/1254)、48.2%(41/85)、95.8%(1210/1263)及92.8%(1215/1348). CA125预测胃癌腹膜转移有着较高的临床利用远景. Emoto等[7]也报路过类似的钻研, 共入组102例胃癌伴腹膜转移患者, 检测其CEA、CA19-9、CA125及CA72-4水平, 胃癌腹膜转移的诊断活络度别离为19%、36%、46%、45%, CA125敏感度最高. 同时他们发现CA125检测值的凹凸与腹膜转移水平呈正有关. 其他的一些血清肿瘤标志物如CEA、CA72-4固然也有文件报路其和胃癌腹膜转移的有关性, 但特异性和敏感性都不及CA125. CA125能有效预测胃癌腹膜转移, 临床值得推广利用.
2.1.2 基质金属蛋白酶: 细胞间黏附力的降低以及细胞表基质(extracellular matrix, ECM)的降解是肿瘤细胞侵袭转移最终造成复发的重要机造. 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)使一种锌依赖内源性蛋白酶, 能降解ECM. MMP-9是MMPs中数量最大的一种类型, 从前的一些钻研发现MMP-9可能降解ECM的重要组成部门蕴含Ⅳ、Ⅴ型胶原和明胶等[8]. 因而MMP-9和肿瘤的侵袭和转移有着亲昵的关系. Chen等[9]汇报的一项钻研, 共网络了45例胃癌黏膜组织及10例正常胃黏膜组织, 组织中MMP-9含量通过RT-PCR、免疫组织化学和HE染色测定, 组织所属患者术前血清样品中MMP-9的含量则通过酶联免疫吸附尝试 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法测定. 了局显示胃癌组织中的MMP-9表白率显著高于正常组织(86.67% vs 10.00%), 且MMP-9蛋白表白水平和肿瘤侵袭深度存在正有关(P<0.05). 术前血清中MMP-9蛋白表白水平和肿瘤转移水平及淋趋附转移存在正有关(P<0.01). MMPs中其他的种类如MMP-2、MMP-7等也在一些钻研中被证实与胃癌浸润、淋巴转移等显著有关[10]. 但MMPs转化到临床利用, 仍需进一步钻研.
2.1.3 血管天生有关因子: 与胃癌腹膜转移有关的血管天生有关因子蕴含血管内皮成长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、趋化因子受体等. VEGF是一种多职能细胞因子, 能推进新生血管形成并增长毛细血管通透性, 因而与胃癌腹膜转移的形成并引起恶性腹水有关[11]. Fushida等[12]网络了40例胃癌伴腹膜转移患者原发灶及腹膜转移灶的组织学标本以及其中35例伴腹水患者的腹水标本. 了局发现, 70%腹膜转移样本中VEGF表白, 大量腹水组(腹水水平高于盆腔, 15例)腹水VEGF水平显著高于少量腹水组(腹水水平低于盆腔, 20例)(P<0.001), 因而腹水VEGF水平可作为胃癌腹膜转移的一项预测指标. 趋化因子的重要作用是趋化细胞的迁徙, 趋化因子受体如CXCR1、CXCR2等在肿瘤细胞的转移中起到沉要作用. 姜磊[13]汇报一项钻研, 入组137例胃癌患者, 其中37例伴腹膜转移. 通过免疫组织化学法发现CXCR1及CXCR2在胃癌腹膜转移组中表白显著高于无腹膜转移组(P<0.05), CXCR2在腹膜转移与无腹膜转移的原发灶间差距有统计学意思(P<0.05). 趋化因子存在早期诊断胃癌腹膜转移的潜力.
2.1.4 黏附分子: 黏附分子(cell adhesion molecules, CAM)是多多介导细胞间或细胞与ECM间相互接触和结合分子的统称, 多种黏附分子参加肿瘤腹膜转移的形成. 其中E-钙黏素、整合素及CD44H在胃癌腹膜转移中阐扬沉要作用. Hiraki等[14]纳入80例胃癌患者, 凭据肿瘤进展水平将其分为A组: 局限于肌层组、B组: 加害肌层表组及C组: 腹膜转移组, 网络其腹水, 检测E-钙黏素表白率, 了局显示腹膜转移组表白率(50%)高于另表两组(A组: 20%, B组: 45%), 差距有统计学意思(P<0.05), 这提醒了E-钙黏素作为临床上预测胃癌腹膜转移标志物的可行性. Fukuda等[15]从胃癌腹膜转移灶中分离出胃癌肿瘤细胞, 检测其整合素表白, 发现α1β1整合素在腹膜转移肿瘤细胞中表白率最高, 同时抗α1整合素抗体能有效抑造细胞黏附, 批注整合素与胃癌腹膜转移显著有关. 其他的一些黏附分子如CD44H也参加腹膜转移形成的过程, 钻研发现抗CD44H抗体亦能抑造胃癌肿瘤细胞与腹膜间皮细胞黏附, 体现了其预测胃癌腹膜转移的价值[10].
2.2 放射影像学查抄
2.2.1 电子推算机断层扫描及正电子发射推算机断层显像查抄: 近年来随着推算机断层扫描(computed tomography, CT)技术的发展, 多排CT(multidetector-row, MDCT)已在术前胃癌的T、N吩熠宽泛利用并有较高的正确率. 最新美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南中, CT查抄被以为是胃癌术前吩熠的通例查抄方式[16]. MDCT预测胃癌腹膜转移算敏感性较低仅50%, 但其有着较高的正确率及特异性, 往往超过90%, 目前已逐步成为预测胃癌腹膜转移复发首选步骤[17]. 上海瑞金医院严超等[18]曾报路过一项有关术前MDCT预测胃癌腹膜转移的钻研, 入组640例胃癌患者, 将术前MDCT了局与术后病例了局相对照, 最终特异度、敏感度及正确率别离为99.3%(587/591)、51%(25/49)及95.6%(612/640). Kim等[17]也有类似的报路, MDCT预测胃癌腹膜转移特异度为96.2%(428/445), 敏感性为50.9%(27/53). MDCT能较正确预测胃癌腹膜转移, 注定了其临床利用价值, 可作为术前吩熠通例查抄伎俩, 且值得推广. Kim等[19]入组139例患者, 正电子发射推算机断层显像(positron emission CT, PET-CT)诊断除腹膜转移表的远处转移复发的敏感性、特异性及正确率与加强CT无显著差距, 预测腹膜转移复发的敏感性远低于加强CT(18.2% vs 63.6%, P<0.021), 同时其查抄用度高昂, 因而, 在最新的德国S3指南中PET-CT并未被推荐为胃癌术前吩熠的通例查抄伎俩[16].
2.2.2 核磁共振成像及超声内镜查抄: 核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging, MRI)在软组织显像方面优于CT, 但由于其查抄功夫较长且易出现活动伪影造成了其在胃肠肿瘤查抄上的局限. 但随着MRI技术的进取, MRI已被越来越多得使用于消化系肿瘤的查抄. 许静等[20]报路MRI在中晚期胃癌术前吩熠中的利用价值, 他们发现MRI T、N、M吩熠诊断与术后病理了局呈正有关(P<0.05), 其中M1吩熠正确率为86.7%, 对M吩熠总正确率为86.0%. Zhong等[21]也汇报使用MRI进行胃癌术前TMN吩熠的钻研, 其总正确率可达64.3%. 因而, 在SIGN最新指南中指出, 对于无法接受加强CT查抄的患者(如肾职能不全), MRI可作为胃癌术前吩熠的代替查抄方式[16]. 超声内镜在胃癌的术前吩熠上有着较高的正确性, 然而在腹膜转移预测有其局限性, 蕴含超声内镜不能有效诊断较远处的转移病灶、预测了局受操作者技术水平影响较大及其作为一种有创操作存在有关风险. 近期的一篇荟萃分析显示[22], 超声内镜预测胃癌腹膜转移的诊断比值比(diagnostic odds ratio, DOR)仅为13.07(95%CI: 6.42-26.62), 而CT则高达66.18(95%CI: 27.28-160.53), 因而使用超声内镜诊断胃癌腹膜转移并未在临床宽泛使用.
2.3 腹腔镜探查 腹腔镜探查是诊断胃癌伴腹膜转移最为靠得寓所所法. 这项技术的利用将胃癌腹膜转移的诊断敏感性提高30%-40%, 传统查抄步骤如CT、MRI蹬仔着13%-37%误诊率[23]. Leake等[24]在其报路的一篇综述中网络了21项有关诊断性腹腔镜探查的钻研, 经过数据分析后发现对于胃癌远处转移, 诊断性腹腔镜探查的正确率、敏感性及特异性别离为85%-98.9%、64.3%-94%及80%-100%, 可能有效预防不用要的剖腹手术. Shelat等[25]报路1项钻研, 对入组的27例进展期胃癌患者进行腹腔镜探查, 与CT术前吩熠进行比力, 了局发现一半以上出现误判[13例低判(downstaged), 1例高判(upstaged)]. 近年一些新技术的出现, 有望进一步提高腹腔镜探查诊断胃癌腹膜转移的检出率. 近期, Kishi等[26]报路了5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid, 5-ALA)介导的光动力学在胃癌腹腔镜探查中利用的钻研, 5-ALA是一种内源性物质, 在体内经一系列酶促作用后能产生有光敏作用的原卟啉IX(PPIX), PPIX能在肿瘤细胞线粒体中荟萃, 13例肿瘤加害浆膜表的胃癌患者入组这项试验, 使用5-ALA介导光动力学诊断步骤的肿瘤检出率远高于使用传统白光腹腔镜探查(72% vs 39%, P<0.001), 且无不良反映出现. 此技术对进一步提高腹腔镜探查的正确性有着肯定临床价值及利用远景.
2.4 腹腔游离癌细胞检测 日本胃癌学会(Japanese Gastric Cancer Association, JGCA)及美国癌症结合委员会(American Joint Committe on Cancer, AJCC)的第七版胃癌吩熠将腹腔细胞学检测阳性的胃癌患者归为Ⅳ期, 因而腹腔镜探查同时进行腹水或腹腔冲刷液细胞学检测可能有效提高诊断及吩熠的正确性. 但传统细胞学检测由于取样误差等原因敏感性常低于60%, RT-PCR技术的使用改善了这一了局[27]. Wong等[28]网络156例胃癌患者经腹腔镜探查获得的腹腔冲刷液标本, 同时使用巴氏染色和RT-PCR步骤检测, 了局在118例腹腔镜探查未见腹膜转移的患者中, 使用PCR步骤癌细胞检出率大大高于传统细胞学检测(24% vs 7%). 腹腔镜探查不仅能正确诊断胃癌腹膜转移预防一些晚期患者接受不用要的剖腹手术, 同时还能作为B类证据(2014年NCCN胃癌指南)为胃癌临床医治提供参考的凭据. 但是由于采集检测技术的缺点, 若何提高腹腔游离癌细胞检测的正确性, 仍是临床医师面对的难题.
3 胃癌腹膜转移的医治
对于胃癌腹膜转移, 至今未有尺度医治模式. 近年, 随着腹腔内医治及分子靶向药物医治的鼓起, 胃癌腹膜转移的医治模式产生了从单纯姑息性医治到综合医治的转变, 蕴含有新辅助腹腔内与全身结合化疗(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、肿瘤减负荷手术结合腹腔内温热化疗(cytoreductive surgery +hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、宽泛的术中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、结合分子靶向医治及新药物输送系统(drug delivery systems, DDS)等.
3.1 NIPS NIPS是一种多药多蹊径结合化疗, 其给药蹊径蕴含口服、静脉及腹腔内用药. 主张在于同时医治腹腔原发肿瘤、腹腔转移灶、腹腔游离癌细胞(peritoneal free cancer cells, PFCCs)及转移淋趋附等, 达到肿瘤降期从而提高手术切除率的主张[29]. 由于血浆-腹膜樊篱(peritoneal-plasma barrier, PPB)的存在, 单纯口服或者口服结合静脉化疗, 仅有一幼部门化疗药物能最终穿过PPB达到腹腔, 大部门的药物作用于骨髓及其他沉要脏器产生不良作用[2]. 腹腔内化疗(intraperitoneal chemotherapy, IPC)作为一种区域性医治, 有着增长腹腔内药物浓度及作用功夫同时削减不良反映的利益. 临床上IPC药物的选择重要凭据腹腔内药物浓杜纂表周血药物浓度曲线下面积的比值(area under the curve ratios, AUC), 即(AUCip/AUCplasma). 比值越大注明药物腹腔内断根率较低, 能在腹腔内悠久地维持较高浓度. 同时水溶性、大分子量、易离子化及易溶化都是梦想药物的个性[3]. 腹腔内常用化疗药物与表周血AUC比值如表1. 通过表1不难发现, 临床上常用的一些传统腹腔内化疗药物如5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine, 5-Fu)、丝裂霉素C及顺铂等, 其AUCip/AUCplasma为250.0、23.5、7.8, 相较于紫杉醇(paclitaxel, PTX)、多西他赛等药物并无显著药代动力学优势[29]. PTX及多西他赛作为新一代的IPC药物, 有着大分子量, 高AUCip/AUCplasma及对肿瘤产生直接细胞毒作用等特点, 逐步为越来越多临床医生选择使用[30,31]. 当然药物对腹腔内脏器的化学性刺激作用也不容忽视, 一些对脏器浆膜造成显著粉碎的药物如阿霉素应被预防使用, 此类药物会引起化学性腹膜炎造成腹腔内宽泛黏联导致肠梗阻、腹痛等不良反映最终影响医治成效[2].
表1?常用化疗药物分子量及其腹腔内与表周血药物浓度的AUC比值
近年越来越多的临床试验证实了NIPS的疗效及安全性. Ishigami等[32]纳入了40例P1或P0/Cy1(P0/Cy1: 无肉眼可见腹膜转移灶, 腹腔冲刷液细胞学检测阴性; P0/Cy1: 无肉眼可见腹膜转移灶, 腹腔冲刷液细胞学检测阳性; P1: 肉眼可见明确腹膜转移灶)胃癌患者, 具体NIPS医治规划为: 第1、8天通过静脉赐与50 mg/m2 PTX, 通过置于盆腔的引流管腹腔灌注20 mg/m2 PTX; 陆续口服替吉奥(S-1)80 mg/m2 14 d, 休息7 d. 最终中位医治周期为7次, 1年总生计率(overall survival, OS)为78%(95%CI: 65%-90%), 18例有明确可丈量腹膜转移灶患者的总有效率(overall response rate, ORR)为56%, 2年OS为46%(95%CI: 24%-65%), 中位生计功夫(median survival time, MST)22.5 mo, 62%(13/21)患者恶性腹水隐没或削减. 出现蕴含嗜中性粒细胞削减症(38%), 白细胞降低(18%), 厌食(5%), 呕吐(8%), 血虚(10%)在内的3/4级不良反映. 批注NIPS对于胃癌伴腹膜转移的患者有着优良的疗效及安全性. Yonemura等[33]汇报了类似的临床试验了局, 赐与96例胃癌伴腹膜转移患者NIPS医治, 具体规划为: 第1、8及15天将30 mg/m2泰素蒂(Taxotere)及30 mg/m2顺铂溶于500 mL生理盐水通过植入皮下的port管注入腹腔, 陆续口服S-1(60 mg/m2)21 d, 休息1 wk后, 沉复上述规划. 了局显示, 医治2个疗程后, PFFCs阳性率由70.8%降至22.9%; 82例患者经过评估后接受CRS, 其MST相迸宗未手术组显著耽搁(14.4 mo vs 9.0 mo, P<0.05); 70.7%(61/82)患者接受了CC-0[肿瘤去负荷水平(completeness of cytoreduction, CC)]级CRS, 较CC-1, CC-2, CC-3级CRS患者有着显著MST耽搁(21.1 mo vs 8.4 mo, P<0.001), 由Sugarbaker关于CRS减负荷水平造订的一项评价尺度: CC-0为无肉眼可见肿瘤细胞; CC-1为无肉眼可见肿瘤细胞但存在直径<5 mm能够转移结节或切缘阳性; CC-2为存在肉眼可见直径>5 mm但<5 cm腹膜转移病灶; CC-3为存在直径>5 cm腹膜转移灶. NIPS后所带来的肿瘤转移灶的削减使得表科医生可能更彻底地执行CRS, 直接影响患者了预后. NIPS后的3、4、5级不良反映产生率别离为7.3%、2.1%、1%. 固然接受NIPS后部门患者出现了严沉不良反映, 但医治实现后多能复原, 且唯一1例殒命患者死于肠梗阻造成的吸入性肺炎而非NIPS自身. 上述钻研再次批注NIPS可能有效而安全地断根PFFCs及腹膜转移灶进而降低肿瘤吩熠增长手术切除率最终耽搁患者生计功夫.
3.2 CRS+HIPEC 目前对于胃癌伴腹膜转移并无尺度医治模式, CRS+HIPEC是其中一种较为有效的医治方式. 其优势在于通过CRS降低肉眼可见肿瘤负荷, 同时结合HIPEC进一步杀灭微幼转移灶最终最大限度地削减肿瘤细胞数量, 改善患者预后[3]. CRS手术领域除原发肿瘤表还蕴含腹腔内较显著的腹膜转移灶, 若肿瘤加害如肠段、卵巢、大网膜等组织, 受累组织也应一并切除. 目前存在大量证据批注在41?℃-43?℃温度下肿瘤细胞能被选择性地杀灭. 温热效应不只能滋扰DNA建复, 促使蛋白质变性, 还能抑造肿瘤细胞地点微环境的氧化代谢进而造成细胞的殒命[34]. 但由于高温下热休克蛋白的产生, 单纯的温热效应不能齐全有效杀灭肿瘤细胞, 因而温热效应与化疗药物相结合的医治方式随之产生即HIPEC. 化疗药物如丝裂霉素C, 多西他赛及顺铂等在温热环境下细胞毒性得到加强, 两者结合使得医治成效出现显著改善. 上海瑞金医院朱正纲等[35]曾报路过一项钻研, 纳入118例胃癌伴单纯腹膜转移的患者, 在接受CRS的54例患者中有10例同时接受HIPEC(顺铂50 μg/mL+丝裂霉素C 5 μg/mL), 了局显示CRS+HIPEC组患者5年生计率显著高于单纯CRS组(P<0.05), 同时经过多成分分析批注HIPEC是影响预后的独立成分(RR = 2.261, P = 0.012). 固然术后并发症产生率CRS+HIPEC组患者较对照组高(20.0% vs 13.2%), 但差距无显著统计学意思(P = 0.34). 最终我们得出结论CRS+HIPEC对于胃癌伴单纯腹膜转移患者是一种安全有效的医治方式. Rudloff等[36]报路了一组胃癌伴腹膜转移的前瞻性钻研, 一组患者接受CRS+HIPEC(奥沙利铂460 mg/m2)+全身化疗(FOLFOXIRI), 对照组则单纯接受全身化疗(FOLFOXIRI), 最终两组MST别离为11.3 mo和4.3 mo, 接受CRS+HIPEC+全身化疗的患者生计期得到了显著耽搁. 近期的Yang等[37]1篇荟萃分析也以为CRS+HIPEC能有效改善胃癌伴腹膜转移的患者的预后. 钻研评估了CRS+HIPEC的疗效及安全性, 共64例胃癌伴腹膜转移患者被随机分为两组, 对照组(仅接受CRS, 34例)和医治组(接受CRS+HIPEC, 34例). 医治组HIPEC具体规划: 120 mg顺铂和30 mg丝裂霉素C别离溶于6000 mL 43?℃±0.5?℃生理盐水中, 通过置于路格拉斯窝的引流管腹腔热化疗60-90 min. 了局显示医治组MST为11.0 mo(95%CI: 10.0-11.9 mo)而对照组MST仅为6.5 mo(95%CI: 4.8-8.2 mo), 医治组MST显著耽搁(P = 0.046), 同时不良反映产生率无显著差距(P = 0.839). 故我们以为CRS结合HIPEC对于医治胃癌伴腹膜转移患者是安全有效的. Yonemura等[29]曾报路过一项有关CRS执行程杜纂预后关系的钻研, 211例胃癌伴腹膜转移患者接受CRS+HIPEC, 了局显示, 接受了CC-0级或CC-1级CRS患者的生计期显著高于接受CC-2级或CC-3级CRS患者(P<0.0001), 注明肿瘤减负荷水平和患者预后正有关. 因而在接受HIPEC前, 手术医生应尽可能地切除除原发灶之表的腹膜转移灶. 值妥贴心的是, 并非所有胃癌伴腹膜转移患者适合CRS+HIPEC医治, 若患者春秋过大, 通常情况较差不能耐受手术, 或存在除腹膜转移表的其他远处转移(如肝、肺等), 则暂不思考CRS+HIPEC医治[38].
3.3 EPIC 由于术后早期(通常术后第1-5天)手术造成的腹腔内黏连尚未形成, 且术中自肿瘤浆膜面脱离落、随淋巴管路及血管溢入腹腔的FCC尚未形成种植, 在肿瘤负荷最幼的这一时期经由术中搁置的引流管将化疗药物灌注入腹腔, 利用“血浆-腹膜樊篱”道理, 化疗药物可能以较高药物浓度较长作用功夫杀灭术后腹腔残存癌细胞及腹膜微幼转移灶, 起到降低复发率耽搁生计期的作用[39,40]. 马国安[41]入组了共256例进展期胃癌患者, 分为早期腹腔化疗(医治组)和早期静脉化疗(对照组)各128例, 医治组于术后第3-5天通过术中留置引流管赐与5-Fu 1.0 g+300 mL生理盐水滴入, 1次/d, 持续3 d. 对照组于术后第3-5天予以5-Fu 750 mg+500 mL 5%葡萄糖静脉滴注, 1次/d, 持续3 d, 两组后续医治规划均一样. 最终术后1、2、3年生计率医治组显著高于对照组(88.3% vs 68.8%、72.7% vs 57.0%、51.6% vs 37.5, P<0.01和0.05); 第3年时复发率医治组25.8%(17例)也显著低于对照组47.9%(23例)(P<0.05). 常见不良作用如骨髓抑造、恶心呕吐及肝肾职能侵害等两组差距无显著统计学意思. 因而EPIC能安全有效预防进展期胃癌术后复发同时耽搁患者生计功夫. Kwon等[42]汇报一项有关EPIC的疗效了局, 共纳入245例累及浆膜的进展期胃癌患者, 分为EPIC组(65例)和对照组(180例), 了局EPIC组5年生计率显著高于对照组(47.4% vs 26.7%, P = 0.012),术后腹膜复发率EPIC组为18.5%而对照组为32.4%(P = 0.038); Ⅰ-Ⅳ级不良反映两组间差距无显著统计学意思(P = 0.804). EPIC作为进展期胃癌的一种辅助医治方式可能显著降低腹膜转移复发率增长生计获益, 同时不增长术后并发症产生率, 值得被推广利用.
3.4 EIPL 预防腹膜转移的关键在于PFCCs种植之前将其断根, EIPL是一种可能杀灭PFCCs降低腹膜转移率的有效步骤. EIPL的执行轻便而有效, 通过在术中往腹腔中注入1 L生理盐水并且沉复10次, 理论上PFCCs数量会因而降低至原先的1/1010, 当然腹腔并不是一个单纯的容器, 10次的腹腔灌洗并不能齐全达到所预期的成效, 但即便还残留极少部门的癌细胞, 这些游离癌细胞也很难存活并最终造成腹膜播散[34]. Shimada等[43]纳入了663例接受根治手术的进展期胃癌患者中存在PFCCs的22例患者, 将其分为3组(第1组8例: 未接受任何腹腔内医治; 第2组7例: 仅接受腹腔内化疗; 第3组7例: 接受腹腔内化疗及术中的EIPL), 最终第1、2、3组的腹膜复发率别离为100%、85.7%、42.9%, 2年生计率别离为0%、14.3%、57.1%. 第3组的2年生计率显著高于第1组(P = 0.017)和第2组(P = 0.025), 接受EIPL的患者生计功夫得到显著耽搁. Kuramoto等[44]的一项RCT入组了1522例进展期胃癌患者中的88例患者, 入组前提为存在PFCCs但无显著腹膜转移. 这88例患者同样被随机分为3组(第1组: 仅接受手术; 第2组: 接受手术+腹腔内化疗; 第3组: 接受手术+腹腔内化疗+EIPL). 了局显示第3组5年生计率为43.8%远高于第2组4.6%(P<0.0001)和第1组0%(P<0.0001); 同时腹膜转移的产生率第3组也低于另表两组(P<0.0001). 通过单成分及多成分分析批注EIPL是影响预后最为沉要的成分. EIPL便于执行且安全廉价, 其作为一种可能有效预防胃癌术后腹膜转移复发的医治方式值得被推广利用.
3.5 结合分子靶向药物 近年来, 随着胃癌腹膜转移形成的机造深刻到分子生物层面, 使用新型分子靶向药物医治胃癌成为了钻研的热点. 曲妥珠单抗结合顺铂及卡培他滨或5-Fu已经被以为在进展期胃癌的医治上是极度有前途的, 其中位总生计期达到了14 mo(95%CI: 12-16 mo)[11]. Shah等[45]报路一项临床试验中, 赐与有远处转移的进展期胃癌患者贝伐单抗结合多西他赛、顺铂及5-Fu规划, 最终的中位总生计功夫达到了17 mo(95%CI: 12.1-26.1 mo). 另表Heiss等[46]报路了有关靶向药物结合腹腔内医治的钻研, 其钻研靶点及靶向药物为EpCAM和卡妥索单抗. 卡妥索单抗能别离与EpCAM分子、T细胞(CD3+)及Fcγ受体特异性结合, 是一种三职能抗体, 其通过刺激免疫细胞开释穿孔素、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用及吞噬作用杀伤肿瘤细胞, 导致靶细胞殒命. 66例EpCAM(+)胃癌腹膜转移患者, 医治组(46例)别离在第1、3、7、10天赐与腹腔内卡妥索单抗医治+腹腔穿刺引流, 了局医治组MST显著长于对照组(71 d vs 44 d, P = 0.0313), 注明卡妥索单抗腹腔内注射能有效耽搁患者生计功夫. 固然上述钻研批注通过静脉或腹腔赐与分子靶向药物医治进展期胃癌能耽搁患者生计功夫, 但由于不足大样本, 多中心随机对照钻研, 分子靶向医治必要更多地临床证据证明其有效性及安全性[47]. 相信在不久的未来, 分子靶向药物在胃癌的医治上会起到越来越沉要的作用.
3.6 DDS的利用 近年新型药物输送系统在肿瘤医治中的使用成为热点, 其意思在于新型药物载体能有效增长肿瘤细胞对药物敏感性及药物作用功夫, 从而达到提高疗效的主张[48]. Bae等[49]近期报路一项有关新型药物载体的钻研, 他们将一种温敏水凝胶(重要成分为共轭亚油酸-聚醚F-127, Plu-CLA)作为多西他赛的载体注入动物模型幼鼠(已被注射TMK1人胃癌细胞一周的Balb/c幼鼠)腹腔内, 与单纯腹腔内注入多西他赛相对照. 了局发现多西他赛与Plu-CLA的结合能显著抑造肿瘤细胞的存活, 阐发出了杰出的抗肿瘤活性, 相迸宗单纯注射多西他赛, 多西他赛-Plu-CLA能更有效地削减动物模谐构腔内的转移结节数量(多西他赛-Plu-CLA组18.6±4.67 vs 多西他赛组26.8±5.99, P<0.05)并耽搁生计功夫(P<0.05). Wu等[50]使用新型纳米载体(gelatinases-stimuli nanoparticles, NPs)将5-Fu与5-Aza-dc包裹作用于胃癌肿瘤细胞, 了局发现纳米载体的使用显著增长了肿瘤细胞对于5-Fu及5-Aza-dc的敏感性, 抑造肿瘤细胞增殖最终导致其凋亡. 固然上述钻研提醒新型药物载体的使用可能有效增长化疗药物疗效, 但由于目前钻研多局限于细胞及动物模型层面, 亟待更多临床试验证实其安全及有效性.
4 结论
胃癌腹膜转移最终导致患者殒命的重要原因, 患者一旦出现腹膜转移往往提醒预后极差, 若何可能有效预防腹膜转移的产生以及产生后若何做到早期诊断并进行有效医治, 这些都是临床亟待解决的难题. 通过生物标志物诊断、放射影像学检测及腹腔镜探查等伎俩已大大提高了腹膜转移的早期诊断率, 目前蕴含NIPS、CRS+HIPEC、EPIC、EIPL、分子靶向医治及新型药物输送系统等在内的综合医治模式也已陆续发展并获得肯定成就, 降低复发率的同时耽搁了生计功夫使患者从中获益, 同时胃癌腹膜转移机造基础钻研的发展也为未来新型医治伎俩的出现打下了坚实的基础. 只管胃癌腹膜转移的早期诊断及综合医治日趋美满, 新的高效的诊断伎俩及医治方式仍旧为人们所等待.
布景资料 胃癌是全球致死率第二高的恶性肿瘤, 而胃癌产生腹膜转移复发是导致殒命的最沉要原因之一. 只管胃癌医治在近30年获得飞速发展, 而一旦出现腹膜转移则临床病理已属Ⅳ期, 通常中位生计期仅为3-4 mo, 5年生计率仍低于5%. 因而若何早期诊断并做有效医治腹膜转移对胃癌患者预后的改善有着极沉要的临床价值.
同业评议者 张幼晋, 主任医师, 北京积水潭医院
研发前沿 借助各类生物学标志物、放射影像学及腹腔镜探查等伎俩早期发现并诊断腹膜转移. 利用新辅助腹腔内与全身结合化疗(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、肿瘤减负荷手术结合腹腔内温热化疗(cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、宽泛的术中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、结合分子靶向医治及新药物输送系统等医治方式降低了腹膜复发率并耽搁了患者生计期. 但在保障医治安全性的情况下若何将这些医治伎俩有效的结合亟待更多临床试验提供凭据及领导.
有关报路 Yonemura对于胃癌腹膜转移成立了最为综合的医治规划, 结合了NIPS, CRS+HIPEC及EPIC, 但其疗效及安全性亟待进一步临床试验钻研评估. Heiss等报路了腹腔内使用靶向药物医治胃癌腹膜转移的钻研, 得出结论卡妥索单抗腹腔内注射能有效耽搁患者生计功夫. Wong等网络经腹腔镜探查获得的腹腔冲刷液标本, 使用巴氏染色和RT-PCR步骤检测, 有效提高腹膜转移诊断的正确性并预防晚期患者接受不用要的剖腹手术.
创新盘点 于分子水平介绍了胃癌腹膜转移形成的新进展. 较为系统全面地从生物学标志物、放射影像学查抄及腹腔镜探查结合腹腔游离癌细胞检测3个方面介绍了腹膜转移的诊断方式. 除了一些目前常见腹腔内医治方式本文还介绍了结合分子靶向药物的医治以及新型药物输送系统的使用这些最新的医治钻研进展.
利用重点 为胃癌腹膜转移的早期诊断方式的选择提供了临床领导, 为临床医师对于胃癌腹膜转移预防及医治伎俩的选择提供了凭据和建议. 胃癌腹膜转移机造的日益美满为临床医治的进展提供了坚实的基础和后援, 通过基础钻研搜索一些腹膜转移靶向医治的靶点, 验证并利用到临床钻研中, 是转化医学钻研的热点之一.
名词诠释 腹腔游离癌细胞: 大多起源于原发灶, 为原发肿瘤浸润发展穿透浆膜层后肿瘤细胞脱落于腹腔所致, 亦可于术中经淋巴管路及癌周血管溢出至腹腔. 是腹膜转移的早期状态;
腹腔内化疗: 将化疗药物注入腹腔以起到医治肿瘤作用, 是一种区域性化疗, 借助血浆-腹膜樊篱化疗药物在腹腔内得以维持较高浓度并维持较长功夫, 同时预防化疗药物被吸收入血对骨髓及其他沉要脏器造成不良作用.
同业评价 对胃癌腹膜转移临床的进展进行了较全面的论述. 腹膜转移的发朝气造, 腹膜转移的诊断, 腹膜转移的医治进展及预后均做了具体的介绍. 文章立意好. 内容丰硕, 表白清澈, 参考文件新, 临床领导性强, 有很好的临床可操作性.
5 参考文件
1 Karimi P, Islami F, Anandasabapathy S, Freedman ND, Kamangar F. Gastric cancer: descriptive epidemiology, risk factors, screening, and prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23: 700-713
2 Sachio Fushida KO, Jun Kinoshita. Intraperitoneal chemotherapy as a multimodal treatment for gastric cancer patients with peritoneal metastasis. Journal of Cancer Therapy 2013; 4: 6-15 DOI
3 Yonemura Y, Canbay E, Endou Y, Ishibashi H, Mizumoto A, Miura M, Li Y, Liu Y, Takeshita K, Ichinose M, Takao N, Hirano M, Sako S, Tsukiyama G. Peritoneal cancer treatment. Expert Opin Pharmacother 2014; 15: 623-636
4 Li Z, Zhang G, Li D, Jie Z, Chen H, Xiong J, Liu Y, Cao Y, Jiang M, Le Z, Tan S. Methylation-associated silencing of miR-495 inhibit the migration and invasion of human gastric cancer cells by directly targeting PRL-3. Biochem Biophys Res Commun 2015; 456: 344-350
5 Tang B, Peng ZH, Yu PW, Yu G, Qian F, Zeng DZ, Zhao YL, Shi Y, Hao YX, Luo HX. Aberrant expression of Cx43 is associated with the peritoneal metastasis of gastric cancer and Cx43-mediated gap junction enhances gastric cancer cell diapedesis from peritoneal mesothelium. PLoS One 2013; 8: e74527
6 严超, 朱正纲, 燕敏, 陈军, 项明, 陈明敏, 刘炳亚, 林言箴. 术前血清CA125预测胃癌腹膜转移的单中心大样本临床钻研. 表科理论与实际 2014; 19: 26-29
7 Emoto S, Ishigami H, Yamashita H, Yamaguchi H, Kaisaki S, Kitayama J. Clinical significance of CA125 and CA72-4 in gastric cancer with peritoneal dissemination. Gastric Cancer 2012; 15: 154-161
8 Liu 1, Liu H, Luo X, Deng J, Pan Y, Liang H. Overexpression of SMYD3 and matrix metalloproteinase-9 are associated with poor prognosis of patients with gastric cancer. Tumour Biol 2015 Jan 28. [Epub ahead of print]
9 Chen SZ, Yao HQ, Zhu SZ, Li QY, Guo GH, Yu J. Expression levels of matrix metalloproteinase-9 in human gastric carcinoma. Oncol Lett 2015; 9: 915-919
10 田永立, 夏宁俊. 胃癌腹膜转移的诊断及医治. 国际肿瘤学杂志 2012; 39: 765-769
11 Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, Aprile G, Kulikov E, Hill J, Lehle M, Rüschoff J, Kang YK. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 687-697
12 Fushida S, Oyama K, Kinoshita J, Yagi Y, Okamoto K, Tajima H, Ninomiya I, Fujimura T, Ohta T. VEGF is a target molecule for peritoneal metastasis and malignant ascites in gastric cancer: prognostic significance of VEGF in ascites and efficacy of anti-VEGF monoclonal antibody. Onco Targets Ther 2013; 6: 1445-1451
13 姜磊. 趋化因子受体CXCR1、CXCR2、CCR7在胃癌腹膜转移中的表白及意思. 大连: 大连医科大学, 2011
14 Hiraki M, Kitajima Y, Sato S, Nakamura J, Hashiguchi K, Noshiro H, Miyazaki K. Aberrant gene methylation in the peritoneal fluid is a risk factor predicting peritoneal recurrence in gastric cancer. World J Gastroenterol 2010; 16: 330-338
15 Fukuda K, Saikawa Y, Yagi H, Wada N, Takahashi T, Kitagawa Y. Role of integrin α1 subunits in gastric cancer patients with peritoneal dissemination. Mol Med Rep 2012; 5: 336-340
16 Moehler M, Baltin CT, Ebert M, Fischbach W, Gockel I, Grenacher L, H?lscher AH, Lordick F, Malfertheiner P, Messmann H, Meyer HJ, Palmqvist A, R?cken C, Schuhmacher C, Stahl M, Stuschke M, Vieth M, Wittekind C, Wagner D, M?nig SP. International comparison of the German evidence-based S3-guidelines on the diagnosis and multimodal treatment of early and locally advanced gastric cancer, including adenocarcinoma of the lower esophagus. Gastric Cancer 2014 Sep 7. [Epub ahead of print]
17 Kim SJ, Kim HH, Kim YH, Hwang SH, Lee HS, Park do J, Kim SY, Lee KH. Peritoneal metastasis: detection with 16- or 64-detector row CT in patients undergoing surgery for gastric cancer. Radiology 2009; 253: 407-415
18 严超, 朱正纲, 燕敏, 陈克敏, 陈军, 项明, 陈明敏, 刘炳亚, 尹浩然, 林言箴. 多排CT对胃癌腹膜转移术前预测的单中心大量病例钻研. 中华胃肠表科杂志 2010; 13: 106-110
19 Kim DW, Park SA, Kim CG. Detecting the recurrence of gastric cancer after curative resection: comparison of FDG PET/CT and contrast-enhanced abdominal CT. J Korean Med Sci 2011; 26: 875-880
20 许静, 裴莉敏, 唐平. 磁共振成像对中晚期胃癌术前TNM吩熠的临床利用价值. 中国尝试诊断学 2013; 17: 1699-1701
21 Zhong L, Li L, Sun JH, Xu JR. Preoperative diagnosis of gastric cancer using 2-D magnetic resonance imaging with 3-D reconstruction techniques. Chin J Dig Dis 2005; 6: 159-164
22 Wang Z, Chen JQ. Imaging in assessing hepatic and peritoneal metastases of gastric cancer: a systematic review. BMC Gastroenterol 2011; 11: 19
23 Nakagawa S, Nashimoto A, Yabusaki H. Role of staging laparoscopy with peritoneal lavage cytology in the treatment of locally advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2007; 10: 29-34
24 Leake PA, Cardoso R, Seevaratnam R, Lourenco L, Helyer L, Mahar A, Law C, Coburn NG. A systematic review of the accuracy and indications for diagnostic laparoscopy prior to curative-intent resection of gastric cancer. Gastric Cancer 2012; 15 Suppl 1: S38-S47
25 Shelat VG, Thong JF, Seah M, Lim KH. Role of staging laparoscopy in gastric malignancies - our institutional experience. World J Gastrointest Surg 2012; 4: 214-219
26 Kishi K, Fujiwara Y, Yano M, Inoue M, Miyashiro I, Motoori M, Shingai T, Gotoh K, Takahashi H, Noura S, Yamada T, Ohue M, Ohigashi H, Ishikawa O. Staging laparoscopy using ALA-mediated photodynamic diagnosis improves the detection of peritoneal metastases in advanced gastric cancer. J Surg Oncol 2012; 106: 294-298
27 Tourani SS, Cabalag C, Link E, Chan ST, Duong CP. Laparoscopy and peritoneal cytology: important prognostic tools to guide treatment selection in gastric adenocarcinoma. ANZ J Surg 2015; 85: 69-73
28 Wong J, Kelly KJ, Mittra A, Gonen M, Allen P, Fong Y, Coit D. Rt-PCR increases detection of submicroscopic peritoneal metastases in gastric cancer and has prognostic significance. J Gastrointest Surg 2012; 16: 889-896; discussion 896
29 Yonemura Y, Elnemr A, Endou Y, Hirano M, Mizumoto A, Takao N, Ichinose M, Miura M, Li Y. Multidisciplinary therapy for treatment of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer. World J Gastrointest Oncol 2010; 2: 85-97
30 Kitayama J. Intraperitoneal chemotherapy against peritoneal carcinomatosis: current status and future perspective. Surg Oncol 2014; 23: 99-106
31 Fujiwara Y, Takiguchi S, Nakajima K, Miyata H, Yamasaki M, Kurokawa Y, Okada K, Mori M, Doki Y. Neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy for gastric cancer patients with peritoneal dissemination. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3726-3731
32 Ishigami H, Kitayama J, Kaisaki S, Hidemura A, Kato M, Otani K, Kamei T, Soma D, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H. Phase II study of weekly intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S-1 for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis. Ann Oncol 2010; 21: 67-70
33 Yonemura Y, Elnemr A, Endou Y, Ishibashi H, Mizumoto A, Miura M, Li Y. Effects of neoadjuvant intraperitoneal/systemic chemotherapy (bidirectional chemotherapy) for the treatment of patients with peritoneal metastasis from gastric cancer. Int J Surg Oncol 2012; 2012: 148420
34 Yonemura Y, Canbay E, Ishibashi H, Fushida S. Multidisciplinary approach for the treatment of gastric cancer. Translational Gastrointestinal Cancer 2012; 1: 178-180
35 朱正纲, 汤睿, 燕敏, 陈军, 杨秋蒙, 李琛, 姚学新, 张俊, 尹浩然, 林言箴. 术中腹腔内温热化疗对进展期胃癌的临床疗效钻研. 中华胃肠表科杂志 2006; 9: 26-30
36 Rudloff U, Langan RC, Mullinax JE, Beane JD, Steinberg SM, Beresnev T, Webb CC, Walker M, Toomey MA, Schrump D, Pandalai P, Stojadinovic A, Avital I. Impact of maximal cytoreductive surgery plus regional heated intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) on outcome of patients with peritoneal carcinomatosis of gastric origin: results of the GYMSSA trial. J Surg Oncol 2014; 110: 275-284
37 Yang XJ, Huang CQ, Suo T, Mei LJ, Yang GL, Cheng FL, Zhou YF, Xiong B, Yonemura Y, Li Y. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final results of a phase III randomized clinical trial. Ann Surg Oncol 2011; 18: 1575-1581
38 Yonemura Y, Bandou E, Sawa T, Yoshimitsu Y, Endou Y, Sasaki T, Sugarbaker PH. Neoadjuvant treatment of gastric cancer with peritoneal dissemination. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 661-665
39 Sugarbaker PH, Graves T, DeBruijn EA, Cunliffe WJ, Mullins RE, Hull WE, Oliff L, Schlag P. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharmacological studies. Cancer Res 1990; 50: 5790-5794 PubMed
40 Jeung HC, Rha SY, Jang WI, Noh SH, Chung HC. Treatment of advanced gastric cancer by palliative gastrectomy, cytoreductive therapy and postoperative intraperitoneal chemotherapy. Br J Surg 2002; 89: 460-466
41 马国安. 5-氟尿嘧啶腹腔化疗在进展期胃癌术后的早期利用价值. 世界最新医学信息文摘 2013; 13: 7-8
42 Kwon OK, Chung HY, Yu W. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy for macroscopically serosa-invading gastric cancer patients. Cancer Res Treat 2014; 46: 270-279
43 Shimada S, Tanaka E, Marutsuka T, Honmyo U, Tokunaga H, Yagi Y, Aoki N, Ogawa M. Extensive intraoperative peritoneal lavage and chemotherapy for gastric cancer patients with peritoneal free cancer cells. Gastric Cancer 2002; 5: 168-172
44 Kuramoto M, Shimada S, Ikeshima S, Matsuo A, Yagi Y, Matsuda M, Yonemura Y, Baba H. Extensive intraoperative peritoneal lavage as a standard prophylactic strategy for peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma. Ann Surg 2009; 250: 242-246
45 Shah MA, Jhawer M, Ilson DH, Lefkowitz RA, Robinson E, Capanu M, Kelsen DP. Phase II study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2011; 29: 868-874
46 Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, Kutarska E, Kolesnik OO, Ivanchenko VV, Dudnichenko AS, Aleknaviciene B, Razbadauskas A, Gore M, Ganea-Motan E, Ciuleanu T, Wimberger P, Schmittel A, Schmalfeldt B, Burges A, Bokemeyer C, Lindhofer H, Lahr A, Parsons SL. The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial. Int J Cancer 2010; 127: 2209-2221
47 Kagawa S, Shigeyasu K, Ishida M, Watanabe M, Tazawa H, Nagasaka T, Shirakawa Y, Fujiwara T. Molecular diagnosis and therapy for occult peritoneal metastasis in gastric cancer patients. World J Gastroenterol 2014; 20: 17796-17803 PubMed
48 Hallaj-Nezhadi S, Dass CR, Lotfipour F. Intraperitoneal delivery of nanoparticles for cancer gene therapy. Future Oncol 2013; 9: 59-68
49 Bae WK, Park MS, Lee JH, Hwang JE, Shim HJ, Cho SH, Kim DE, Ko HM, Cho CS, Park IK, Chung IJ. Docetaxel-loaded thermoresponsive conjugated linoleic acid-incorporated poloxamer hydrogel for the suppression of peritoneal metastasis of gastric cancer. Biomaterials 2013; 34: 1433-1441
50 Wu FL, Li RT, Yang M, Yue GF, Wang HY, Liu Q, Cui FB, Wu PY, Ding H, Yu LX, Qian XP, Liu BR. Gelatinases-stimuli nanoparticles encapsulating 5-fluorouridine and 5-aza-2'-deoxycytidine enhance the sensitivity of gastric cancer cells to chemical therapeutics. Cancer Lett 2015; 363: 7-16
分享到：
有关新闻
