现代药物开发早已不是“神农尝百草”的模式
。一是伦理上不允许，进入临床的药物不仅要有肯定的患者受益凭据，更得保障安全性
。二是若是不进行肯定的筛选，临床必要试验的化合物太多，将给招募病人带来很大的难题
。三是若是临床药物未经筛选，失败率会很高，厂家从经济角度看也接受不起
。
这里有几个概想必要明确：进入临床的药物叫做候选药物；寻找候选药物的钻研过程叫做新药发现（drug discovery）；遴选上市药物、确定适应症、合用人群的临床钻研叫做新药开发（drug development）
。

药物分子其貌不扬，与数以亿计的已知分子看上去并无太大区别，在天文数字般的虚构分子中更是沧海一粟
。若是比力任何单毕生物性质，药物分子也不愿定是同系列分子中最好的
。
药物性质最主题的特点是平衡性，即所有性质都达到肯定尺度，这个个性令新药的发现难题沉沉
。由于药物分子和其它分子面孔靠近，所以仅凭分子结构找出药物险些不成能
。由于要求性质平衡，所以每个候选分子必须所有性质都检测能力知路哪个能成药，所以药物的发现过程繁琐复杂
。

高通量筛选

把每个已知化合物的每个性质都测一遍显然不现实，所以药物的发现有一个筛选流水线
。流水线最上游的是最便宜、筛选通量最大的性质测试步骤，下游是复杂、昂贵的测试步骤
。此刻的研发模式以调控靶点蛋白的生物活性开头，通常要通过高通量筛选大量化合物（HTS）
。
这只是大局上的最上游，现实上化合物库的设计已经排除了大量所谓非类药化合物，好比含有毒性基团如硫脲、代谢不不变基团如酯基、违背“5规定”等预测药代性质规定的化合物通常不在化合物库里
。这些准则在后面的优化阶段同样合用
；衔锟馔ǔＪ且阎钚苑肿庸羌芑蚱淅嗨平峁沟难苌，所以能进入化合物库的都曾经历好几轮裁减
。

找到苗头/先导化合物

HTS很难找到性质足够好的化合物，但通常能找到能够优化成药物分子水平的所谓苗头化合物（hits），和经度日性验证并且是可优化的先导化合物（leads）
。
这些化合物必要复杂的优化过程能力提拔出药物分子
。凭据特定靶点的生理病理职能、内源性配体的结合强度等成分，靶向分歧的靶点，配体要求的活性也不尽一样
。
此刻的优化技术通常能够把先导化合物提高100～1000倍活性，所以若是必要药物活性在1nM，先导物活性要在1uM左右
。若是靶点的晶体结构已知，有时会大大提高优化效能，所以解析靶点蛋白的晶体结构是项目早期的一个沉要工作
。

其它性质的平衡优化

提高活性的同时还要平衡好多其它性质的优化
；衔锏难≡裥浴⒋徊槐湫缘纫┐灾屎突钚韵招┮接呕
。稍后必要去除一些常见的不良生物性质，如对解毒酶CYP抑造与诱导、对影响心肌电生理有滋扰的hERG活性、基因毒性等
。医治疾病分歧，对化合物性质的要求也分歧
。好比，癌症药物通常比减肥药物能容忍更多的设计缺点
。
当性质靠近药物水平时，这些经过优化的化合物要在更复杂、更昂贵的短期、持久动物疗效（通常必要多剂量、多物种），细胞和整体动物水平的安全性、毒性等尝试中测试
。另表，药物分子的大规模合成（公斤级）问题也得解决
。

机理的沉要性提高

现代候选药物的一个沉要个性是，动物尝试的疗效来自指标靶点
。固然有好多成功药物的靶点未知，但是此刻新药的发现过程和药监部门对药品机能要求的严格水平，令机理的沉要性比以前要高
；淼某烈灾匾嵌钥⒊Ъ叶，病人并不关切药物通过何种机理起效
。
若是机理及其有关生物象征对厂家临床开发的病人选择、毒副反映的预防、非应答人群诠释等极度有利，就能大大降低开发风险
。所以，候选药物不仅要有剂量依赖性的动物活性，并且靶标组织的自由药物浓度也要足以抑造靶标蛋白，并且要有有关证据，通常是该蛋白下游的所谓生物象征在医治剂量产生变动
。

不该做的一概不做

最后，对于候选药物而言，不仅该做的事要做得很好，并且不该做的事必须一概不做
。
这个化合物和靶点蛋白通常要有幼于10nM的结合强度，和其它所有蛋白的结合强度要大于100nM，和hERG、CYP蹬仔毒性后果蛋白的结合强度要更低
；衔锉匦肽茏龀闪俅彩褂帽匾募列，在体内要足够不变、散布合理、在标靶组织有足够的自由药物浓度
。该化合物在动物模型要显示剂量依赖性疗效、疗效强度和化合物活性，以及靶点的职能与机理生物象征物变动有关，通常情况下要在大于10～30倍剂量时无安全性和毒性问题
。这个化合物还必须能以较低成本大量出产
。
并不是每个项目都能找到这样的化合物，最重要的阻碍是活性/靶点组织浓度、生物象征、疗效三者之间的平行性
。好比，一个化合物在动物模型有疗效，但一个无活性、或有活性但靶点组织浓度很低的类似物也同样有疗效，那么观察的疗效可能是假阳性
。

结语<<<

即便是这样高杜着化的化合物，进入临床的成功率依然很低，重要是由于此刻的科技水平无法正确界说什么样的候选药物进入临床能获得100%成功
。上面提到的那些尺度固然已经极度复杂，但还是远远不能预测临床阐发
。此刻均匀每60个候选药物有30个能通过GLP毒性尝试进入临床钻研，3个能最后上市，其中1个能成为公司赖以生计的明星药物
。