关于再定位药物（repositioned drugs），各人可能有点陌生，但是“老药新用”的概想却由来已久（必要把稳的是“再定位药物”不齐全等同于“老药新用”，看完这篇文章相信各人就能领略）。好比正本用于心绞痛的西地那非后来成为医治勃起职能阻碍的年销售额近20亿美金的驰名药物伟哥（Viagra），正本作为化疗药物的齐多夫定（azidothymidine）作为抗HIV药物使用，正本用于医治前列腺癌的药物非那雄胺（Proscar）及作为高血压医治药的米诺地尔（Rogaine）作为防脱发药物，再好比去年Cell Reports曾报路抗真菌药物伊曲康唑（ITZ）可作为广谱性肠路病毒抑造剂而阐扬作用[1]。如今这样的故事越来越普遍，无论工业界还是学术界都越发器沉用已知药物去再定位（repositioning）新的靶点。近期自由撰稿人Nicola Nosengo在Nature杂志以“Can you teach old drugs new tricks?”为题论说了再定位药物的优弊端。


图片起源：Serge Bloch

从工业界角度启程，再定位药物研发鼓起的真正动力天然是money的问题。通常来说，一个新药推向市场通常必要13-15年左右，均匀研发资金必要20-30亿美元。但从上世纪70年代沙利度胺事务后，新药研发的投入产出比越来越高（如下图所示的倒摩尔定律Eroom's Law）。在这种大环境下，近几十年来投入市场的3000多个药物以及临床试验阶段毙掉的活性化合物则成为再定位药物待开发的处女地，这些药物或者活性化合物大部门都能够直接跳过临床I期，从而大大降低研发成本，并且后期副作用风险性也比力低。据估计这种再定位药物均匀研发成本只有传统步骤的1/10（约3亿美金），而研发周期甚至可缩减至一半（6.5年）。


图片起源：J. W. Scannell et al. Nature Rev. Drug Discov., 11, 191–200 (2012); CyThera Pharmaceuticals

一些数字更能注明问题：2016年均匀每月有30篇关于药物再定位的论文颁发——这一数字是2011年的6倍
；均匀每年有3-4个专一于药物再定位的造药公司成立
；进入审查阶段的再定位药物据估计可能会上升至新核准上市药物的1/3。驰名医药钻研智库FasterCures高级钻研员Bernard Munos以为，能够被再定位的上市药物或许在75%左右。但由于临床II期和III期通常要裁减40%-68%的药物，加上专利到期产生的经济壁垒也会让造药公司止步，所以现实操作上这个数字要少得多。而前辉瑞研发部掌管人John LaMattina更是以为可行性没问题并不蹬宗可以为公司赢利。

那么再定位药物有哪些起源呢？由于高安全性和高认知度并且价值便宜，非专利药物是最早用于再定位药物研发的对象，而更为吸引人的一点是，FDA允许这类再定位药物申请新专利或者3年的独家上市许可。新成立的再定位药物研发公司Biovista就是基于科技论文和专利文件的大数据分析，成立各个疾病的细胞通路网络，并绘造已知药物及其分子作用机造以及它们基因层面的关联。“一个药物与某种疾病的关联越多，成为再定位药物的候选药物的可能性越高”，基于此理论，该公司发现俄罗斯出产上市的抗抑郁药物pirlindole能够成为医治多种硬化症的潜在药物，幼鼠模型已经证明该药物能够延缓该疾病的恶化。目前该药物已经注册专利。

另一个再定位药物的发现步骤是基于临床医生的观察实际。牵头成立了世界首个再定位药物钻研中心之一的以色列Ariel大学教授Moshe Rogosnitzky以为，每个已知的上市药物或许有20个左右的新用处，其中2/3是被药剂师发现并利用，但这些利用并不宽泛为人所知，由于临床医生颁发这些了局极度难题。该钻研中心打算明年7月发展正本用于心绞痛的dipyridamine的再定位钻研，新的用处是医治眼疾。（这不禁让幼编想起去年英国一些医生呼吁将罗氏癌症药物Avastin用于医治衰退性眼阻碍疾病[3]）

最后，那些过了临床I期却死在临床II期的活性化合物也是再定位药物的沉要资源。但这类化合物通常很难被公司以表的钻研人员发现。大部门情况下造药公司不会为烧毁一个化合物而专门召开颁布会。2000年在维也纳成立的一家叫做HM Pharma Consultancy的公司，如今就专一于猎取这种早期就被烧毁的活性化合物。英国医学钻研理事会（MRC）以及NIH下属国度转化科学推进中心（NCATS）也在追求与大型造药公司寻肄业术层面的再定位药物钻研合作。英国曼彻斯特大学科学家Jacky Smith发现一个正本用于胃灼热的化合物能够用于医治慢性咳嗽。而NCATS在2013年破费1270万美元用于9个再定位药物钻研，目前其中8个已经进入临床II期阶段，蕴含正本医治牛皮癣的药物作为戒烟药物
；一个失败的减肥药用于医治酗酒
；一个失败的抗癌药物用于医治阿尔兹海默氏症。

当此刻的致力转化为未来的成就时，幼公司破费数百万美元就能够同传统造药大鳄形成竞争。但并非所有人都看好这一局势，新墨西哥大学生物信息学钻研员Tudor Oprea以为并非那么单一。好比，人们能够忍受救命药物的副作用，但若是将这种药物再定位到慢性疾病的医治，它的副作用就不能忽视了。另表，再定位药物研发的一大优势是能够跳过临床I期，但是若是某个研发的再定位药物用于另一个疾病时剂量必要增大，那么还是必要沉新做临床I期钻研，这样再定位药物研发就会失去其成本优势。LaMattina则以为当传统造药公司进行新化合物活性筛查时，通常会进行一系列靶标的筛查，“造药公司会忽略这样赢利的机遇？这太幼稚了，也只有底子不相识业界运作的学术界人士才会这么想。”（瞬间感触被打脸了有木有？！图样图森破。

也有人暗示分歧定见，以为大部门造药公司都各有各自专一的方向，将药物从他们善于的领域再定位到其他领域，他们并没有精力或者不善于于此类钻研，并且大型造药公司更愿意通过合作来从其他角度解决问题。加州大学生物信息学者Atul Butte以为再定位药物钻研是新药研发的一个补充而非代替，“现代医药学让人们意识到统一疾病可能有很多亚型，大部门造药公司并没有那么多精力去对付所有的亚型。”

从持久看，再定位药物的研发肯定会对传统造药公司产生影响，不外幼编以为，对于起步较晚实力较弱的中国造药企业，这简直是一个新的思路。