总局关于颁布仿造药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体造剂）评价通常思考等3个技术指南的公告（2017年第27号）

为规范仿造药质量和疗效一致性评价工作，国度食品药品监督治理总局组织造订了《仿造药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体造剂）评价通常思考》《仿造药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体造剂）评价通常思考》《仿造药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价通常思考》等3个技术指南，现予颁布。

　　特此公告。

　　附件：

      1.仿造药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体造剂）评价通常思考

　　2.仿造药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体造剂）评价通常思考
　　3.仿造药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价通常思考



附件1

仿造药质量和疗效一致性评价工作中
改规格药品（口服固体造剂）评价的通常思考

为贯彻《国务院关于鼎新药品医疗器械审评审批造度的定见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于发展仿造药质量和疗效一致性评价的定见》（国办发〔2016〕8号）的心灵，国度食品药品监督治理总局颁布了《关于落实〈国务院办公厅关于发展仿造药质量和疗效一致性评价的定见〉有关事项的布告》（2016年第106号）和《通常口服固体造剂参比造剂选择和确定领导准则》（2016年第61号公告）等多个技术领导准则，本文是上述领导准则的补充文件。
改规格药品系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比造剂的药品。
本文件合用于仿造药质量和疗效一致性评价工作中口服固体造剂改规格药品的评价。评价工作蕴含但不限于本文件中描述的内容。
一、概述
我国已核准上市的药品中存在部门改规格产品，对这部门产品的再评价是仿造药质量和疗效一致性评价的沉要组成部门。药品的规格及用法用量凭据上市前临床试验确定，因而增长规格通常应凭据原研药说明书的用法用量来确定。为加强对药品规格的治理，预防不合理药品规格给临床用药带来混乱，原国度食品药品监督治理局颁布了《关于加强药品规格和包装规格治理的通知》（食药监注函〔2004〕91号），对增长药品规格的补充申请进一步提出严格要求，申请增长的规格不得扭转原用法用量或者合用人群。改规格药品的评价蕴含药学和临床试验等方面内容。
二、评价内容
（一）改规格的科学性和合理性
改规格药品首吓爪结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。
药品规格的调换应在其使用说明书划定的用量领域内，在适应症一样的情况下，不得扭转药品原核准的用法用量或合用人群，其规格通常不得幼于单次最幼给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。
（二）药学评价
以该种类原规格参比造剂（以下简称参比造剂）为对照，系统进行药学对比钻研，如出产企业同时占有已通过一致性评价的与参比造剂一样的产品，亦应进行对比钻研，并对上述造剂质量的异同与曲直进行评价。钻研内容重要蕴含以下几个方面：
1.处方筛选与工艺优化：对照参比造剂与所改规格的要求，分析检测造剂原料与辅料的关键理化个性，进行处方筛选、出产工艺优化，包装资料选择与验证。
2.质量节造：系统分析比力改规格产品与参比造剂质量差距，沉点关注：药物在多介质中的溶出曲线；杂质谱与杂质含量，如有新增杂质应进行结构确证、杂质定量测定与毒性水平钻研；反映剂型特点的其他关键项目。
3.不变性试验：沉点关注性状、溶出曲线、有关物质、含量等项目。
（三）生物等效性试验或临床试验
若是改规格药品和参比造剂适应症和用法用量一样，且在医治剂量领域内，建议以改规格药品和参比造剂以一样剂量给药（单次给药剂量不超过最大给药剂量），进行生物等效性试验。
不满足上述前提的，建议进行临床试验。
三、其他
其他未尽事宜请参照国度食品药品监督治理总局《关于颁布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的公告》（2016年第80号）、《关于颁布化学药品仿造药口服固体造剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的公告》（2016年第120号）、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿造药人体生物等效性钻研技术领导准则》（2016年第61号公告）和《仿造药质量和疗效一致性评价临床有效性试验通常思考》（2017年第18号公告）蹬仔关文件进行。

附件2

仿造药质量与疗效一致性评价工作中
改剂型药品（口服固体造剂）评价通常思考

为贯彻《国务院关于鼎新药品医疗器械审评审批造度的定见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于发展仿造药质量和疗效一致性评价的定见》（国办发〔2016〕8号）的心灵，国度食品药品监督治理总局颁布了《关于落实〈国务院办公厅关于发展仿造药质量和疗效一致性评价的定见〉有关事项的布告》（2016年第106号）和《通常口服固体造剂参比造剂选择和确定领导准则》（2016年第61号公告）等多个技术领导准则，本文是上述领导准则的补充文件。
改剂型药品是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比造剂的药品。
本文件合用于仿造药质量和疗效一致性评价工作中口服固体造剂改剂型且不显著扭转给药蹊径药品的评价。评价工作蕴含但不限于本文件中描述的内容。
一、概述
口服固体造剂改剂型药品，从药代动力学角度可分为不显著扭转药代动力学行为和显著扭转药代动力学行为两类。
本文件所指的不显著扭转药代动力学行为的扭转剂型，如：片剂、胶囊剂、干混悬剂和颗粒剂等剂型间的扭转；显著扭转药代动力学行为的扭转剂型，如：通常口服固体造剂改为缓控释造剂等剂型间的扭转。
二、评价内容
（一）改剂型的科学性和合理性
从药物的理化性质、生物学性质、临床必要、患者的顺从性、药物经济学、与原研剂型参比造剂的曲直比力等方面分析论证改剂型药品的科学性、合理性和必要性。
（二）药学评价
与原研剂型参比造剂系统进行对比试验，评价两者的异同与曲直。改剂型药品质量应与原研剂型参比造剂质量相当。评价内容重要蕴含以下几个方面：
1.处方筛选与工艺优化：对照原研剂型参比造剂与所改剂型的要求，进行处方筛选、出产工艺优化，包装资料选择与验证。
2.原辅料的节造：
（1）分析检测原料药的关键理化个性（如：晶型、分歧pH前提下溶化度、粒杜纂粒度散布、pKa、logP等）；原料药和辅料的相容性试验及了局。
（2）分析检测辅料与造剂机能有关的关键个性。
3.质量节造：系统分析比力与原研剂型参比造剂质量差距。沉点关注：药物在多介质中的溶出曲线；杂质谱与杂质含量，如有新增杂质应进行结构确证、杂质定量测定与毒性水平钻研；反映剂型特点的其他关键项目。
4.不变性试验：沉点关注性状、溶出曲线、有关物质（出格是新增杂质）、含量测定等项目。
（三）生物等效性试验或临床试验
以生物等效为立题凭据且不显著扭转药代动力学行为的改剂型药品，应与原研剂型参比造剂进行生物等效性试验。
扭转药代动力学行为的改剂型药品，建议与原研剂型参比造剂进行相对生物利用度钻研及临床试验。
三、其他
其他未尽事宜请参照国度食品药品监督治理总局《关于颁布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的公告》（2016年第80号）、《关于颁布化学药品仿造药口服固体造剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的公告》（2016年第120号公告）、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿造药人体生物等效性钻研技术领导准则》（2016年第61号公告）和《仿造药质量和疗效一致性评价临床有效性试验通常思考》（2017年第18号公告）蹬仔关文件进行。


附件3

仿造药质量和疗效一致性评价工作中
改盐基药品评价通常思考

为贯彻《国务院关于鼎新药品医疗器械审评审批造度的定见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于发展仿造药质量和疗效一致性评价的定见》（国办发〔2016〕8号）的心灵，国度食品药品监督治理总局颁布了《关于落实〈国务院办公厅关于发展仿造药质量和疗效一致性评价的定见〉有关事项的布告》（2016年第106号）和《通常口服固体造剂参比造剂选择和确定领导准则》（2016年第61号公告）等多个技术领导准则，本文是上述领导准则的补充文件。
改盐基药品系指造剂中使用的原料药在美国、欧盟或日本均未获准使用或无法确定含有一样原料药的参比造剂的药品。
本文件合用于仿造药质量和疗效一致性评价工作中适应症一样的改盐基药品的评价。评价工作蕴含但不限于本文件中描述的内容。
一、概述
分歧药品若是活性成分一样，仅成盐大局分歧，称为改盐基药品，蕴含扭转已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属离子，对游离大局药品成盐或把成盐药品改为游离大局等原料药与造剂。
准则上讲，通过扭转成盐大局造成的药品应不扭转其药理作用，仅扭转其理化性质（如溶化度、不变性等），以适应贮存、出产或临床用药的必要。但是，每种分歧成盐大局的药品都是拥有怪异化学性质和生物活性的化合物，其理化性质扭转后，可引起药理作用水平或性质、体内过程的扭转（如溶化度扭转可影响药品的体内吸收，甚至体内药动学过程也会因而有所变动），从而影响药品的药效作用强度、作用位点和持续功夫，有的甚至出现新的毒性、活性或适应症扭转，其临床疗效和药品的安全性也不尽一样。对此类药品进行再评价是仿造药质量与疗效一致性评价工作的沉要组成部门。
二、评价内容
改盐基药品蕴含原料药与造剂。对改盐基药品的有效性和安全性评价应以被改盐基药品为对照，进行对比试验，并对二者在各项主张异同与曲直进行评价。钻研内容重要体此刻以下几个方面：
（一）改盐基的科学性和合理性
从药品的理化性质、生物学个性、临床必要等方面分析论证改盐基药品的科学性、合理性和必要性。
（二）药学钻研
药学钻研均要求与被改盐基药品对照，进行对比试验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项主张异同与曲直进行评价。改盐基药品质量应与被改盐基药品的参比造剂质量相当。钻研内容重要为以下几个方面：
1.原料药
（1）结构鉴定：依照化学药品新注册分类2.1类要求进行结构确证，应提供充足的成盐证据。
（2）理化性质：应进行理化性质的系统钻研并与被改盐基药品进行比力，沉点关注下述对比试验数据：溶化度（分歧pH、分歧溶剂等）、pKa（pKb）、吸湿性（临界相对湿度及吸湿曲线）、晶型等。应尽可能提供具体的被改盐基药品理化性质文件信息。
（3）质量节造：应进行与安全性、有效性有关的各项主张系统钻研并进行比力，沉点关注有关物质结构确证的严谨性，杂质分析步骤的科学性与合理性、杂质的产活蹊径以及杂质水平等对比试验数据，尤其是否有新增杂质及其杂质水平与毒性，对于存在潜在安全风险的盐基（如甲磺酸盐等）进行系统钻研与节造，注明杂质限度造订的凭据。
（4）不变性试验：应进行各质控项目试验的比力和分析，沉点关注性状、晶型、有关物质、含量测定等。
2.造剂
（1）剂型及产品组成：分歧成盐方式对药品的理化性质可能有很大影响，理化性质对于剂型选择和确定出产工艺极度沉要。应关注剂型与规格的选择凭据，以及处方组成、出产工艺、包装资料选择和确定的合理性，把稳与被改盐基的参比造剂的比力。
（2）原辅料的节造：①分析与造剂出产及造剂机能有关的原料药的关键理化个性（如晶型、分歧pH前提下溶化性、粒度散布、pKa、logP等）及其节造；注明是否进行了原料药和辅料的相容性试验及凭据；如进行了原料药和辅料的相容性试验，简述试验情况，蕴含试验设计、调查指标、试验了局等。②简述辅料是否适合所用的给药蹊径，结合辅料在处方中的作用分析重要辅料与造剂机能有关的关键个性。如有调换，对换换处方后辅料的合理性以及处方的合理性进行分析钻研。
（3）质量节造：应进行与安全性有效性有关的各项主张系统钻研与比力，沉点关注有关物质结构确证的严谨性，杂质分析步骤的科学性与合理性、杂质的产活蹊径以及杂质水平等对比试验数据，尤其是否有新增杂质及其杂质水平与毒性等，对于存在潜在安全风险的盐基（如甲磺酸盐等）进行系统钻研与节造，注明杂质限度造订的凭据，以及溶出曲线等能反映其剂型特点的关键项主张对比试验。
（4）不变性试验：应进行各质控项目试验的比力和分析，沉点关注性状、溶出曲线、有关物质、含量测定等。
（三）非临床钻研
因改盐基药品已上市并用于临床医治，通常情况下，体内药理活性成分一样，准则上不再发展非临床药效学和毒理学钻研。
应分析改盐基药品与被改盐基药品相比，是否增长了与盐基有关的潜在安全风险。沉点关注：成盐药品的毒性是否与成盐时结合的阴阳离子有亲昵关系；成盐的造备过程中是否可能产生新的潜在的毒性杂质；体内是否可能产生毒性代谢物。必要时依照化学药品新注册分类2.1类要求进行毒理学钻研。
（四）生物等效性试验或临床试验
以等效为立题凭据的改盐基药品，发展与被改盐基药品参比造剂的生物等效性钻研；以优效为立题凭据的改盐基药品，建议以被改盐基药品作为参比造剂，进行药代动力学钻延注药代动力学钻研/药效动力学钻研和（或）相应的临床试验。
三、其他
其他未尽事宜请参照国度食品药品监督治理总局《关于颁布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的公告》（2016年第80号）、《关于颁布化学药品仿造药口服固体造剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的公告》（2016年第120号）、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿造药人体生物等效性钻研技术领导准则》（2016年第61号公告）和《仿造药质量和疗效一致性评价临床有效性试验通常思考》（2017年第18号公告）蹬仔关文件进行。