一、概述

持久毒性试验（沉复给药毒性试验）是药物非临床安全性评价的主题内容
，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学钻研有着亲昵的联系
，是药物从药学钻研进入临床试验的沉要环节
。

在药物开发的过程中
，持久毒性试验的主张是通过沉复给药的动物试验表征受试物的毒性作用
，预测其可能对人体产生的不良反映
，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险
。具体蕴含以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反映
，蕴含不良反映的性质、水平、剂量－反映关系和功夫－反映关系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；③揣摩临床试验的肇始剂量和沉复用药的安全剂量领域；④提醒临床试验中需沉点监测的指标；⑤还可以为临床试验中的解毒或援救措施提供参考
。必须强调的是
，持久毒性试验的最终主张是为临床试验和临床用药服务
。

药物开发的布景和基础钻研资料各不一样
，在进行持久毒性试验之前应对药物的已有资料进行综合分析
，判断是否能够通过已有资料达到持久毒性试验的主张
，为临床试验和临床用药提供支持
。准则上
，若是已有资料尚不能达到持久毒性试验的主张
，从保障临床用药安全的角度就应该进行持久毒性试验；反之
，则能够不用进行持久毒性试验
。

药物的开发是一个陆续的、渐进的系统工程
，持久毒性试验是药物开发的一个有机组成部门
。持久毒性试验不能与药效学、药代动力学和其他毒理学钻研割裂
，试验设计应充分思考其他药理毒理钻研的试验设计和钻研了局
。持久毒性试验的了局应该力求与其他药理毒理试验了局互为印证、注明和补充
。

持久毒性试验的试验设计应该在对受试物的认知基础上
，遵循 “具体问题具体分析”的准则进行
。试验设计应凭据化合物的结构特点和理化性质、同类化合物在国内或国表的临床使用情况、临床适应证和用药人群、临床用药规划、有关的药效学、药代动力学和毒理学钻研信息等综合思考
。

二、根基内容

（一）受试物

持久毒性试验应选取造备工艺不变、切合临床试验用质量尺度划定的样品
。受试物应注明名称、起源、批号、含量（或规格）、保留前提及配造步骤等
，并附有研造单元的自检汇报
。所用辅料、溶媒蹬爪注明批号、规格和出产厂家
，并切合试验要求
。

    在药物开发的过程中
，若受试物的造备工艺产生可能影响其安全性的变动
，应进行相应的安全性钻研
。

（二）尝试动物

1. 尝试动物种属或品系的选择

通常化学药物的持久毒性试验选取两种尝试动物
，一种为啮齿类
，另一种为非啮齿类
。梦想的动物应拥有以下特点：①对受试物的生物转化与人体相近；②对受试物敏感；③已有大量汗青对照数据
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，在大无数持久毒性试验起头时
，尚无法判断分歧种系尝试动物和人体对受试物的生物转化的一致性
，通常以大鼠和Beagle 犬或猴作为持久毒性试验的尝试动物
。某些特殊结构的受试物应选用特殊种属或品系的动物进行持久毒性试验
，必要时
，也可选用疾病模型动物进行试验
。激励在持久毒性试验前选取体表试验系统对尝试动物的种属或品系进行筛选
。

2. 尝试动物的质量节造

持久毒性试验通常选择正常、健康和未孕的动物
，动物体沉差距应在均匀体沉的20％之内
。动物应切合国度有关划定的等级要求
，起源、品系、遗传布景明显
，并拥有尝试动物质量合格证
。应凭据钻研期限的长短和受试物临床利用的患者群确定动物的春秋
。动物春秋应尽量一致
，通常大鼠为6～9 周龄
，Beagle 犬为6～12 月龄
。

3. 尝试动物的性别和数量

通常情况下
，持久毒性试验中每个试验组应使用相称数量的雌、雄动物
。每组动物的数量应可能满足试验了局的分析和评价的必要
。通常大鼠为雌、雄各10～30 只
，Beagle 犬或猴为雌、雄各3～6 只
。

（三）给药规划

1. 给药剂量

持久毒性试验通常至少设高、钟注低三个剂量给药组和一个溶媒（或辅料）对照组
，必要时还需设立空缺对照组或阳性对照组
。由于理论上群体中毒性反映的产生率随露出量的增长而增长
，所以高剂量准则上应使动物产生显著的毒性反映
，甚至出现个别动物殒命
。低剂量准则上应高于动物药效学试验的等效剂量
，并不使动物出现毒性反映
。为调查毒性反映剂量-反映关系
，应在高剂量和低剂量之间设立中剂量
。

2. 给药蹊径

准则上应与临床用药蹊径一致
，不然应注明原因
。

3. 给药频率

准则上持久毒性试验中动物应每天给药
，给药期限长（3 个月或以上）的药物每周至少应给药6 天
。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药规划等原因
，应凭据具体药物的特点设计给药频率
。

4. 给药期限

持久毒性试验的给药期限通常与拟定的临床疗程、临床适应证和用药人群有关
。

临床单次用药的药物
，给药期限为2 周的持久毒性试验通？芍С造浣辛俅彩匝楹统霾
。

临床疗程不超过2 周的药物
，给药期限为1 个月的持久毒性试验通？芍С造浣辛俅彩匝楹统霾
。

临床疗程超过2 周的药物
，能够在临床前一次性进行支吃熹进入III 期临床试验（及出产）的持久毒性试验；也能够通过分歧给药期限的持久毒性试验来别离支吃熹进入I 期、II 期或III 期临床试验（及出产）
。通常1 个月的持久毒性试验可支持用药功夫不超过2 周的I期临床试验
。

通过给药期限较短的毒性钻研获得的信息
，可以为给药期限较长的毒性钻研设计提供给药剂量、给药频率等方面的参考；同时
，临床试验中获得的信息有助于给药期限较长的动物毒性钻研规划的设计
，降低药物开发的风险
。

    以分歧给药期限的持久毒性试验来别离支持药物进入I 期、II 期或III 期临床试验（及出产）时
，分歧给药期限的持久毒性试验的内容应齐全、规范
，对了局的分析评价应科学、合理
。

（四）检测指标和检测功夫

除必须的检测指标表
，持久毒性试验应凭据受试物的特点
，有针对性地增长相应的检测指标
。

试验前
，啮齿类动物至少应进行5 天的适应性观察
，非啮齿类动物至少应驯养观察1～2 周
，应对尝试动物进行表观体征、行为活动、摄食量和体沉查抄
，非啮齿类动物还至少应进行2 次体温、心电图、血液学和血液生化学指标等的检测
。此表
，尝试动物有关指标的汗青布景数据在持久毒性试验中也拥有沉要的参考意思
。

试验期间
，应对动物进行表观体征、行为活动、摄食量、体沉、粪便性状、给药部门反映、血液学指标、血液生化学指标等的观测
。非啮齿类动物还应进行体温、心电图、眼科查抄和尿液分析
。应凭据试验周期的长短和受试物的特点确定检测功夫和检测次数
。准则上应尽早发现毒性反映
，并反映出观测指标或参数的变动与给药期限的关系
。

给药实现后
，应对动物（除复原期观察动物）进行全面的大体解剖
，重要脏器应称沉并推算脏器系数
。组织病理学查抄对判断动物的毒性靶器官或靶组织拥有沉要的意思
，病理学查抄汇报应经查抄者署名和病理查抄单元盖章
，如发现有异常变动
，应附有相应的组织病理学照片
。非啮齿类动物对照组和各给药组重要脏器组织均应进行组织病理学查抄；啮齿类动物对照组和高剂量给药组动物
，以及尸检异常者应具体查抄
，如某一组织产生病理扭转
，其他剂量组动物该组织也应进行组织病理学查抄
。

    持久毒性试验应在给药实现后对部门动物进行复原期观察
，以相识毒性反映的可逆水平和可能出现的延长性毒性反映
。应凭据受试物的代谢动力学特点、靶器官或靶组织的毒性反映和复原情况确定复原期的长短
。

（五）毒物代谢动力学

毒物代谢动力学（简称毒代动力学）系指结合持久毒性试验进行的调查药物系统露出的代谢动力学钻研
。毒代动力学能够描述尝试动物的系统露出与露出剂量、露出功夫和毒理学了局之间的关系
。本领导准则中毒代动力学钻研的重要主张在于诠释持久毒性试验的了局
。

毒代动力学试验应选择相宜的功夫点采样测定
，从而获得药时曲线下面积（AUC ）、峰浓度（Cmax）、达峰功夫（Tmax）等参数
。某些药物应结合药物血浆蛋白联豪词来评价系统露出量
。毒代动力学数据能够来矜持久毒性试验的全数动物
，也能够来自部门动物
。建议此部门动物应蕴含低、钟注高剂量组的动物
，以便估算高剂量药物在动物体内的动力学过程是否属非线性动力学过程
。

三、了局分析及评价

    持久毒性试验的最终主张在于预测人体可能出现的毒性反映
。只有通过钻研了局的科学分析和评价才可能明显描述动物的毒性反映
，并揣度其与人体的有关性
。持久毒性试验了局的分析和评价是持久毒性试验的必要组成部门
，必须对钻研了局进行科学和全面的分析和评价
。

（一）钻研了局的分析

分析持久毒性试验了局的主张是判断动物是否产生毒性反映
，描述毒性反映的性质和水平（蕴含毒性肇始功夫、水平、持续功夫以及可逆性等）和靶器官
，确定安全领域
，并探求可能的毒性作用机造
。

1. 正确理解试验数据的意思

在对持久毒性试验了局进行分析时
，应正确理解均值数据和单个数据的意思
。啮齿类动物持久毒性试验中组均值的意思通常大于单个动物数据的意思
，尝试室汗青布景数据和文件数据可以为了局的分析提供参考
。非啮齿类动物数量少、个别差距大
，因而单个动物的试验数据往往拥有沉要的毒理学意思
。此表
，非啮齿类动物试验了局必须与给药前数据、对照组数据和尝试室汗青布景数据进行多沉比力
，文件数据参考价值有限
。

在分析持久毒性试验了局时应综合思考数据的统计学意思和生物学意思
。正确利用统计学如果检验有助于确定试验了局的生物学意思
，但拥有统计学意思并不愿定代表拥有生物学意思
。在判断生物学意思时应试虑到参数变动的剂量-反映关系、其他有关参数的扭转
，以及与汗青布景数据的比力
。

此表
，在对持久毒性试验了局进行分析时
，应对异常数据进行合理的诠释
。

2. 正确判断毒性反映

    给药组和对照组之间检测参数的差距可能来自于与受试物有关的毒性反映、动物对药物的适应性扭转或正常的生理颠簸
。在分析试验了局时
，应关注参数变动的剂量－反映关系、组内动物的参数变动幅度和性别差距
，同时综合思考多项毒理学指标的检测了局
，分析其中的关联和作用机造
，以正确判断药物的毒性反映
。单个参数的变动往往并不及以判断化合物是否引起毒性反映
，可能必要进一步进行有关的钻研
。此表毒代动力学钻研可以为毒性反映和毒性靶器官或靶组织的判断提供沉要的参考凭据
。

（二）动物毒性反映对于临床试验的意思

将持久毒性试验了局表推至人体时
，不成预防线会涉及到受试物在动物和人体内毒性反映之间的差距
。首先
，分歧物种、同物种分歧种属或个别之间对于某一受试物的毒性反映可能存在差距；其次
，由于在持久毒性试验中通常选取较高的给药剂量
，受试物可能在动物体内呈非线性动力学代谢过程
，从而导致与人体无关的毒性反映；另表
，持久毒性试验难以预测一些在人体中产生率较低的毒性反映或仅在幼部门人群中出现的特异质反映；同时有些毒性反映目前在动物中难以检测
，如头痛、头昏、头晕、腹胀、皮肤搔痒、视物吞吐等
。鉴于以上原因
，动物持久毒性试验的了局通常不会齐全再现于人体临床试验
。但若是没有试验或文件凭据证明受试物对动物的毒性反映与人体无关
，在进行药物评价时必须首先如果人最为敏感
，持久毒性试验中动物的毒性反映将会在临床试验中再现
。

    进行深刻的作用机造钻研将有助于判断动物和人体毒性反映的有关性
。

（三）综合评价

持久毒性试验是药物非临床安全性钻研的有机组成部门
，是药物非临床毒理学钻研中综合性最强、获得信息最多和对临床领导意思最大的一项毒理学钻研
。对其了局进行评价时
，应结合受试物的药学特点
，药效学、药代动力学和其他毒理学钻研的了局
，以及已获得的临床钻研的了局
，进行综合评价
。对于持久毒性试验了局的评价最终应落实到受试物的临床不良反映、临床毒性靶器官或靶组织、安全领域、临床需沉点检测的指标
，以及必要的临床监护或援救措施
。