为领导和规范抗抑郁新药的药物临床试验，国度食品药品监督治理总局组织造订了《抗抑郁药的药物临床试验技术领导准则》，现予颁布。

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抗抑郁药的药物临床试验技术领导准则

一、概述

医治抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）的药物（以下简称抗抑郁药）是全球药物研发的热点领域之一。在我国，抗抑郁药研发方兴未艾，但在临床试验设计和执行中存在诸多问题。为更好地激励我国抗抑郁药的创新研发，提高新药研发的质量和效能，特造订本领导准则。
本领导准则重要合用于在我国研发的抗抑郁创新药，着沉对确证性临床试验设计的思考重点提出建议，供药物研发的申办者和钻研者参考。与其他各类创新药研发有共性准则的内容，例如临床药理学钻延注索求性临床试验、上市后钻研的要求等，未涵盖于本领导准则的领域。利用本领导准则时，还请同时参考药物临床试验质量治理规范（GoodClinical Practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation ofTechnical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内表已颁布的有关技术领导准则。
本领导准则仅代表药品监管部门当前的概想和意识，不拥有强造性的司法约束力。随着科学钻研的进展，本领导准则中的有关内容将不休美满与更新。

二、根基准则

与其他创新药一样，抗抑郁药的临床研发也应本着“以说明书为指标导向”的临床钻研模式。整个临床钻研打算要设定明确的终极指标与清澈的钻研蹊径，每个具体的临床试验应有明确的钻研主张。
在每个临床试验实现后，应实时进行阶段性获益与风险评估，以决定终止或持续进行临床钻研。
临床试验应科学地进行设计、执行和分析，保障试验过程规范、了局科学靠得住，并齐全真实地呈此刻临床试验汇报中。
在设计抗抑郁药临床试验时，建议征询有临床钻研经验的心灵科临床专家和统计学专家，会商确定试验规划。

三、确证性试验设计思考重点

（一）钻研主张
抑郁症是一种常见的表情（感情）阻碍，以感情降低、思想缓慢、意志力减退为重要临床阐发，可伴有焦虑、激越、木僵、心灵病性症状和自杀行为等。抑郁症为产生性疾病，可单次或反复产生，因而，抑郁症的医治模式为全程医治，即在充分缓解产生期症状的同时，尽可能维持疗效以削减恶化或复发。
抗抑郁创新药的药物临床试验蕴含两个维度。第一，症状维度：证明药物对抑郁症主题症状的医治作用；或者证明在医治主题症状基础上对伴发症状的医治作用。第二，疗程维度：首先证明药物在急性期的医治作用，而后证明药物削减复发的医治作用；或者序贯性证明药物在急性期及其后持续的医治作用。
（二）受试人群
建议选取心灵疾病的诊断和统计手册（The Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，DSM）诊断系统进行受试人群的筛选。若是选择其他诊断系统，需提供选择凭据。
建议选取基于DSM系统开发的、已被宽泛验证的诊断性量表作为诊断用筛选工具，如《扼要国际神尽心灵访谈》（Mini-internationalNeuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。
建议选择中度及中度以上严沉水平的抑郁症患者作为受试人群。此类患者拥有较宽泛的就医及服药人群代表性，切合我国临床医疗实际。同时，选择此类患者也能够预防试验中过度的慰藉剂效应对药物安全有效性评价的影响。若是选择轻度抑郁症患者，需提供选择凭据。
基于量表评分的严沉水平筛选，通常“中度及中度以上”的尺度是汉密尔顿抑郁量表-17项（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17）评分≥18分，蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery–?sberg DepressionRating Scale，MADRS）评分≥22分，临床总体印象量表（Clinical GlobalImpressions Scale，CGI）评分≥4分，量表单项分的要求可凭据钻研主张，在试验规划中予以明确划定。
（三）对照药
建议凭据试验设计类别合理选择对照药。若是选取优效设计，对照药可所以阳性药或慰藉剂，若是选取非劣效设计，对照药应蕴含阳性药和慰藉剂，即三臂试验。在三臂试验中，慰藉剂能够作为内部质量节造的尺度，保障钻研了局的靠得住性。
通常，阳性对照药建议选择药理学机造类似的药物。全新靶点/机造药物的试验，能够选择国内已上市的、临床利用宽泛的、有循证证据的安全有效医治药物作为阳性对照药。如有原研药品，建议作为首选。
（四）评估指标
目前，无论是在临床诊疗中还是在药物临床试验中，对抑郁症严沉水平及抗抑郁药疗效的评估尚不足靠得住的客观指标。使用经过验证的拥有优良信效度的量表是目前通畅的评估步骤。汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和蒙哥马利—艾斯伯格抑郁量表（MADRS）已被证明在中国人群中拥有优良的信效度，已宽泛利用于在中国抑郁症患者中发展的药物临床试验。目前，建议在抗抑郁药临床试验当选取以上两个量表作为重要疗效指标评估工具。这两个量表在评估维度方面有所差距。在试验规划中，应注明所选择的量表的合理性。若是同时使用两个量表，在试验规划中，应注明哪个量表评分作为重要疗效指标。
凭据钻研主张、药物特点和适应症特点等，能够选择其他量表作为次要疗效指标评估工具，如临床总体印象量表、认知职能评价量表、性职能评价量表、生涯质量评价量表、社会经济学评价量表等。在试验规划中，应注明所选择的量表的合理性。
通常，建议以试验观察终点相对于基线的重要疗效指标（量表评分）的变动值作为最重要的统计学分析对象，其统计学分析了局作为评价药物疗效的最重要的凭据。有效率、缓解率和复发率作为人群获益的指标，在药品上市后的临床诊疗实际中拥有沉要的领导与参照意思。因而，基于重要疗效指标（量表评分）推算所得的有效率、缓解率和复发率通常作为关键次要疗效指标，是评价药物疗效的支持性凭据。
有效（Response）是指医治后抑郁症状减轻。通常以重要疗效指标（量表评分）变动率≥50%来界说。有效通常代表出现了有临床意思的疗效。若是使用其他“有效”界说，应在试验规划中说明界说并提供凭据。
缓解（Remission）是指医治后抑郁症状险些齐全隐没或齐全隐没。通常以重要疗效指标（量表评分）达到某个数致反界说，如汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）评分≤7分或蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MARDS）评分≤12分。若是使用其他“缓解”界说，应在试验规划中说明界说并提供凭据。
复发（Recurrence）是指在本次抑郁产生缓解后，有临床意思的抑郁症状再次出现，被视作是新的一次抑郁产生。
抗抑郁药常见的安全性风险蕴含但不限于：自杀风险、体沉与代谢异常、锥体表系反映、心血管安全性风险、性职能阻碍、5-HT综合征与恶性综合征、中枢神经系统症状、血液学异常、撤药景象和药物依赖性等。在抗抑郁药的临床试验中，建议对已知安全性风险进行监测，同时，凭据药物药理学机造及受试者特点，对潜在的其他安全性风险进行监测。
（五）试验类型
1.短程试验
短程试验重要以证明药物在急性期阶段的医治作用为主张。观察期（双盲医治期）通常必要6—8周，观察对一次抑郁产生期的症状节造。
2.长程试验
长程试验重要以证明药物削减复发的作用为主张。观察期通常不少于6个月。6个月并非强造划定的截止功夫点，建议凭据药物特点和钻研主张，确定合理的观察期。
通常，长程试验有以下两种设计步骤：
平行对照试验：可所以短程试验的一连，即扩大期试验。长程试验的重要疗效指标与短程试验一样。脱落率和复发率应作为关键次要疗效指标。
随机撤药试验：随机撤药试验分为两个试验阶段。第一个阶段所有受试者均服用试验药物，选取盛开、非对照设计，建议持续医治8—12周。随后进入第二个阶段，将医治有效（量表评分变动率≥50%）的患者随机分入试验药物组或慰藉剂组，观察两组的复发情况。
（六）归并医治
建议对临床试验中的归并用药进行明确严格的划定。
对于允许使用的归并用药，无论是试验前即可服用还是试验中允许服用的，均应明确其使用前提，列出可接受的剂量领域及使用期限。
生理征询、支持性生理医治和康复医治等是抑郁症临床医治中常见的辅助医治方式。改进电抽搐医治（Modified Electronconvulsive Therapy，MECT）、经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）、迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）、深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）等物理医治，以及光照医治、音乐疗法、活动疗法、针灸等其他医治步骤也已在临床上宽泛使用或起头使用（有些医治尚未获得抑郁症医治的适应症）。这些方式自身可能对缓解抑郁症状有所助益，也可能会增长慰藉剂效应，从而影响对试验药物安全有效性的客观评价，出格是倒剽些方式的使用在各个钻研中心间不统一时。建议凭据药物特点及医治定位，预先在试验规划中明确划定是否允许使用辅助医治方式，并对试验过程中产生的所有辅助医治方式进行具体纪录，在试验了局分析时，会商其对药物安全有效性评价的影响。
（七）数据治理和统计分析
统计分析打算中应清澈描述重要指标和次要指标的界说，蕴含具体观察和丈量的步骤、观察时点、指标属性。若是重要指标必要通过推算得到，则需给出相应的推算公式。
临床试验的分析数据集通常蕴含意向医治分析（Intentionto Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、切合规划集（Per Protocol Set，PPS）、安全性数据集（Safety Set，SS）。通常，建议同时选取FAS和PPS进行重要疗效指标的统计分析，且要求对二者的结论进行比力分析。
安全性分析的资料重要起源于受试者的主诉、症状、体征以及尝试室查抄了局等。建议对不良事务选取统一的编码词典进行编码，好比药事治理的尺度医学术语集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。对不良事务的分析，应按事务产生的频数、频次和产生率描述，进行组间产生率的比力。
期中分析的时点、具体执行方式和所选取的α亏损函数蹬爪当事先造订打算并在试验规划中说明。对于确证性临床试验，准则上不得进行打算表期中分析。

四、特殊思考

（一）特殊人群试验
1.老年人群
抑郁症在老年人群（世界卫生组织界说为≥65岁）中并不少见。建议凭据药物的药理学机造，思考在抗抑郁药的临床试验中纳入部门老年患者或者单独发展老年患者临床试验的可能性。
老年患者的药代动力学和/或药效学个性有可能与成人患者存在差距。老年患者的给药剂量，需有靠得住的钻研数据予以支持。
2.儿科人群
抑郁症在儿科人群中的临床阐发与成人人群根基一致。扩大抗抑郁药的适应症领域至儿科人群切合临床需要。建议凭据药物的药理学机造，思考在抗抑郁药的临床试验中纳入部门儿童和/或青少年患者或单独发展儿童和/或青少年患者临床试验的可能性。
已核准用于成人抑郁症的药品申请用于儿童和/或青少年抑郁症患者时，请参考国内表颁布的有关领导准则。
儿科人群的自杀风险是已知的抗抑郁药安全性风险之一，在抗抑郁药临床试验中应器沉对受试者自杀风险的监测。
儿科人群的表白能力和对病症的理解水平不如成人，在进行信息网络和汇报的时辰，应选取合适的互换伎俩和评估工具，如专为儿科人群开发的评估计表。
（二）增效医治试验
增效医治（Augmentation Treatment）是支使用一种药物加强另一种药物的疗效，仅在单药医治后症状缓解不充分时选取。通常，增效药物单独用于抑郁症医治时没有临床意思的症状改善。
在增效医治试验中，应纳入对单药医治部门有效的患者，而不应纳入齐全无效的患者。在试验规划中需对“部门有效”的判定尺度进行明确划定并提供凭据。
在平行对照的短程增效医治试验中，受试者在接受盛开的基础抗抑郁药医治的同时，随机接受增效药物或慰藉剂医治。在长程增效医治试验中，可选取类似于抑郁症单药维持疗效的随机撤药试验设计，以证明短程增效医治的疗效可能维持。随机步骤是：在初期基础抗抑郁药结合增效药物医治有效的受试者（量表评分变动率≥50%）被随机分入下列两个医治组：增效结合医治组或基础抗抑郁药医治组。
（三）数据和安全监察
临床试验数据监察委员会（Data Monitoring Committees，DMCs）也称为数据和安全监察委员会（Data and Safety Monitoring Boards，DSMBs；Dataand Safety Monitoring Committees，DSMCs），由一组具备有关专业知识和经验的与试验无任何利益关系的专业人员组成，定期对试验数据进行分析评价。其职责是：确保受试者安全和利益；确保试验的齐全性和可信性；实时、正确地将试验了局反馈到申办方。
心灵疾病患者属于弱势群体，为了保障受试者的权利，同时，为了确保试验的齐全性和可信性，建议在抗抑郁药的临床试验中成立DMC。
（四）客观检测指标的利用
鉴于抑郁症病生理特点的复杂性，迄今为止，还没有效于抑郁症筛查或症状评估的客观检测指标被宽泛认可或被推荐使用在药物临床试验中。但是，有关钻研与索求已在逐步发展，好比药物基因组学、生物标志物、神经影像学、微生物学、神经免疫等。
随着知识与技术的进展，在有合理凭据的前提下，能够思考在抗抑郁药早期临床研发中纳入生物象征物等客观监测指标。

五、参考文件

1.CFDA.药物临床试验质量治理规范（GCP）.2003年8月
2.国际人用药品注册技术协调会（ICH）系列领导准则
3.中国抑郁阻碍防治指南（2015年版）
4. CFDA.药物临床试验的生物统计学领导准则.2016年6月
5.CDE.药物临床试验数据治理与统计分析的打算和汇报领导准则.2016年7月
6.CFDA.儿科人群药物临床试验技术领导准则.2016年3月
7.CFDA.成人用药数据表推至儿科人群的技术领导准则.2017年5月
8.FDA.临床试验数据监察委员会的成立与工作技术领导准则.2006年3月
9.CDE.医治抑郁症药物临床试验设计中的通常思考.2013年1月
10.CDE.医治抑郁症药物临床评价的思考重点.2013年1月
11.EMA.Guideline onclinical investigation of medicinal products in the treatment of depression.May2013.