2023年12月8日，美国FDA核准了两款拥有里程碑意思的疗法——Casgevy和Lyfgenia
。

这是首批用于医治12岁及以上镰刀型细胞血虚症 （SCD）患者的基因疗法，且Casgevy是FDA核准的首款基于新型基因编纂技术的基因疗法，今年11月已在英国获批
。

“沉启”基因表白

Casgevy

Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel），由CRISPR与Vertex共同研发，利用CRISPR/Cas9基因编纂系统，在体表对来自患者的造血干细胞进行编纂，使血红细胞出产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）
。

HbF是人类胎儿期天然存在，携带氧气的血红蛋白大局，但在诞生后其基因便会迅速被寡言，并随着成长转换为成人大局的血红蛋白
。对于SCD患者而言，HbF的存在可能抑造异常镰刀型红细胞的产生，提升携氧能力，大幅改善患者的溶血性血虚和血管阻塞景象
。

通过Casgevy医治，能够提高HbF水平，有可能缓解输血依赖性β地中海血虚患者的输血需要，并削减镰刀型细胞血虚病患者的疼痛和使人瘦弱的血管关塞性危象
。

Casgevy的作用机造
A：BCL11A是下调胎儿血红蛋白表白的转录因子
B：对BCL11A进行基因编纂，上调血红蛋白表白

Lyfgenia

Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel，lovo-cel），蓝鸟生物自主研发，基于慢病毒载体技术，利用基因编纂后的慢病毒在体表习染患者的造血干细胞，将血红蛋白A的一种变异型——HbAT87Q基因，引入患者的造血干细胞中
。

HbAT87Q型与野生型HbA拥有类似的氧结合能力，限度红细胞镰状化，并有可能削减血管关塞事务
。相迸宗SCD患者体内携带的突变体血红蛋白，HbAT87Q占有着极度好的不变性，携带它的红细胞更不容易出现溶血或血管内荟萃等景象
。

关于SCD

在临床钻研中，以上两种疗法在SCD人群中都展示出了优良的疗效，基因编纂与慢病毒刷新造血干细胞技术并驾齐驱，别离是两大领域的里程碑式进展
。

SCD由β-珠蛋白（组成血红蛋白的一种蛋白质）的特定基因突变引起，这种突变降低了血红蛋白的溶化性并增长了红细胞的不不变性，因而，患者体内存在着大量镰刀状的异形红细胞
。

镰刀状异形红细胞（图源：NIH）

SCD患者既存在异常血红蛋白诱发的持续性、溶血性血虚，同时也会因异形红细胞荟萃导致血管梗塞
。此表，大部门患者会因疾病的反复产生而逐步失去脾职能，出现免疫力低下、全身多器官并发症，严沉影响生涯质量，甚至猝死
。

一针“无法反悔的药”

Casgevy的获批就像打开了潘多拉魔盒，想要使用这项只有10年钻研汗青的超强工具，就得敢于接受安全性的挑战，蕴含可能存在的脱靶效应、效能问题、免疫倾轧和片段迷失等技术难点
。

免疫原性评估

随着更多基因疗法的获批，生物分析方面的挑战相继而至，出格是跟免疫原性评估有关的问题
。当医治剂通过免疫介导的断根、中和或细胞免疫反映引起阻断医治产品功效的免疫反映时，可能导致多种免疫有关毒性
。

免疫原性数据是监管部门核准疗法的必备前提，以评估疗法短期及持久的安全性和有效性
。由于基因医治自身的复杂性，在对其进行免疫原性测试时我们就必要思考更多成分：给药蹊径/规划，患者/适应症，载体生物学特点，表白产品个性，导入基因个性等
。

基因疗法的组成

针对基因医治产品的免疫原性可能涉及一下3点：

? 病毒载体直接激活的固有免疫反映，产生急性毒性
。

? 预先存在的抗病毒载体或产品蛋白的中和性抗体
。
基因疗法通常是多组分药物，而不仅仅由单一分子组成，也不单纯由一个融合分子或多域分子组成
。这些药物成分蕴含传递载体、经传递的核酸以及由核酸编码的医治蛋白，每个成分城市引发分歧的免疫反映
。这也意味着，安全和疗效问题可能涉及到基因药物结构的多种元素
。

? 针对病毒载体和产品蛋白引起的适应性体液免疫和适应性细胞免疫反映
。

? 预先存在的抗病毒载体或产品蛋白的中和性抗体
。
基因疗法还能引发多种体液和细胞反映，这意味着生物分析评估不仅仅是关注抗体的产生
。与此同时，先性子免疫和适应性免疫之间存在着多种桥梁：好比活化的巨噬细胞一旦攻击了吞噬细胞入侵者，就能够充任抗原代表细胞（APC）
。

在此基础上，遵守对使用基因医治产品的患者进行持久随访（LTFU）的监管尺度极度沉要
。Casgevy的研发公司Vertex建议，在试验参加者接受医治后对其进行15年跟踪随访，以观察持久影响
。

2021年12月3日，CDE颁布了《基因医治产品持久随访临床钻研技术领导准则（试行）》；而美国FDA和欧洲药品治理局（EMA）都在各自的监管和谈中设立了与持久随访有关的划定
。这类评估有助于监测患者的延长不良事务（如延长毒性），确；颊叩某志冒踩，并领导确定最佳的医治方式
。

基因编纂赛路进展盘点

ASH年会速递

Editas Medicine的EDIT-301（renizgamglogene autogedtemcel，reni-cel），也是一款基于CRISPR基因编纂技术的体表基因编纂药物，目前在进行I/II期临床试验
。近日在美国血液学会（ASH）年会上，Editas Medicine颁布了共17位患者的最新数据
。

Editas Medicine 官网海报

? RUBY试验：用于医治严沉SCD（n=11），所有患者均未产生血管关塞事务（VOE）
。

? EdiTHAL试验：用于医治输血依赖性β-地中海血虚（n=6），所有患者的总血红蛋白均早期稳步升高，且高于输血非依赖性阈值9 g/dL（n=6）
。

? 药物安全性：迄今为止，两项试验均耐受优良，并在所有患者中陆续显示出与白消安清髓性预处置和自体造血干细胞移植一致的安全性特点（n=17）
。未汇报与reni-cel医治有关的严沉不良事务（SAE）
。

全球首款体内基因编纂药物

Intellia Therapeutics的NTLA-2001，是全球进展最快的体内CRISPR基因编纂药物，在进行临床III期试验，用于医治转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病和转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性精神病，通过降低血清中TTR的浓度来医治ATTR淀粉样变性
。

NTLA-2001利用LNP肝脏递送系统，携带靶向人TTR基因的sgRNA和经过优化的化脓性链球菌Cas9蛋白的mRNA序列
。

NTLA-2001的作用机造（起源：新英格兰医学杂志）

其他还蕴含：

? Beam Therapeutics的BEAM-101，依附碱基编纂技术，用于医治SCD和β-地中海血虚
。
单碱基编纂(single base editing)作为一种最新的基因编纂工具，可能在不导入双链断裂的情况下直接进行碱基的代替，拥有编纂效能高和特异性强的个性，为精确基因建饰提供了一种更单一、更有效的步骤
。

? 利用先导编纂技术的Prime Medicine，目前管线均处于临床前阶段
。
Prime editing(PE)是一种精准的基因编纂技术，能够在细胞和动物中以可编程方式装置代替、插入和缺失，而无需双链DNA断裂 (double-strand DNA breaks, DSBs)，拥有多职能性、特异性和精确性的优势
。

JDB电子药物安全性评价

在毒理学钻研中，应对基因医治产品进行全面的安全性分析评估，必要时还应评估导入基因的表白产品的安全性
；蛞街尾酚δ茉谟泄囟镏质糁杏行У既/露出
。

基于国际认证的AAALAC质量尺度和顺从国际、国内GLP规范的药物安全性评价质量治理系统，自2008年以来，JDB电子持续对标国际水准，高质量实现GLP的安全性评价服务，成立了持久的品牌效应
。我们能够发展涵盖多毒性终点的系统评价服务，并占有国际认可的病理学钻研支持JDB电子安全性评价钻研
。

JDB电子在药物安全性评价方面有专业的团队和实战经验，可提供高质量的数据和急剧的周转期以支持各项药物安全评价钻研
。毒理学钻研可依照non-GLP或GLP尺度执行
。JDB电子钻研平台已被评为上海研发公共服务平台
。截至2022年底，JDB电子已实现12个IND申报全流程项目（蕴含原料药、造剂、PD、PK和安全性评估）
。

美思互动

如您对本期话题有进一步想要相识的内容，或您但愿JDB电子Marketing会商更多行业资讯，欢迎点击：文章最下方「发新闻」给我们留言互动
。等待您的"美"思妙想~

marketing@medicilon.com.cn
微信或邮件联系JDB电子

1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease

2. Frangoul et al., (2020). CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2031054.

3. 官网公开资料

JDB电子非临床安全性评价

JDB电子细胞免疫医治药物平台