细胞色素P450超家族（CYP450）是一大类各类各样的酶，因在450纳米有特异吸收峰而得名，其重要职能是催化氧化有机化合物。细胞色素P450在内源性(如脂肪酸、类固醇、前列腺素和胆汁酸等)和表源性物质(如药物、环境致癌物和食品增长剂等)的代谢过程中，拥有沉要作用，并且是药物代谢与生物激活作用的重要酶类，约占到各类代谢反映总数的75%。近年来，对细胞色素P450的结构、职能，出格是在药物代谢中的作用的钻研有了较大的进展，钻研批注细胞色素P450是药物代谢过程中的关键酶，并且对细胞因子和体温调节都有沉要影响。

细胞色素P450是由很多微粒体和线粒体亚铁血红素-硫酸盐蛋白组成的，宽泛存在于细菌、真菌、植物和动物体内。1958年，这些细胞色素在肝脏细胞微粒体中被发现，哺乳动物细胞色素P450是膜的组分，参加生物合成和很多生理有效物质的代谢，除了在骨骼肌和成熟红血球之表所有的器官和组织中都有发现。到目前为止，已测序和定名了三千多个细胞色素P450基因。凭据氨基酸序列的同源性，细胞色素P450超家族成员顺次分为家族、亚家族和酶个别三个级别。

CYP1B1的有关内容

细胞色素P450组成了参加多种内源性和表源性化合物代谢的血红素蛋白的基同宗族。人类细胞色素P450的基因也已经根基明确，蕴含57个活性基因和58个假基因，分为18个家族和44个亚家族。其中，涉及药物代谢的CYP450重要蕴含CYP1、CYP2和CYP3家族，参加大量表源性化学物质和某些内源性物质的代谢。

CYP1家族属于人类已知的18个CYP基因家族，蕴含三种酶：CYP1A1，CYP1A2和CYP1B1。CYP1B1基因位于2号染色体上，有三个表显因子和两个内含子，编码一个由543个氨基酸所组成的酶蛋白。

人体内的CYP1B1与CYP1A1和CYP1A2别离拥有41％和40％的氨基酸序列同源性，而后两者拥有72％的同源性。CYP1B1是上述三种CYP1中最有趣的靶标，由于CYP1B1是催化强效雌激素C18-类固醇17b-雌二醇（E2）羟化的最有效酶。

CYP1B1能氧化代谢很多前致癌物（如催化多环芳香烃和芳香胺的活化）和体内的甾体激素（如介导17-雌二醇羟化，形成4-儿茶酚雌激素）。与CYP1A1、1A2等相比，CYP1B1催化雌二醇4-羟化活性最高，是4-羟化代谢的重要酶。

CYP1B1抑造剂的钻研方向

抑造细胞色素P450 1B1（CYP1B1）是一种很有前途的生物标志物和医治靶点，由于它能够在三个分歧的水平上起作用：

（1）通过抑造诱变性4-羟基雌二醇的形成；

（2）通过抑造前致癌物的生物活化；

（3）通过降低耐药性。

凭据药物代谢能力的分歧，临床病人共有四种代谢表型。别离是超强代谢型：携带3个或更多个职能正常的野生型等位基因，在人群中占1%~10%；这类人群若赐与尺度剂量，则不能获得预期的成效，必须适当增长剂量。强代谢型：由两个野生型或两个职能正常的等位基因编码的酶活性正常表型，占人群的75%~85%，这类人群在尺度剂量时即有较好的疗效。中央代谢型：携带一个野生型和一个变异型等位基因；或一个有活性、一个无活性；或一个无活性、一个有部门活性的基因编码的代谢酶，职能略有减弱，占人群的10%~15%。弱代谢型：携带有两个变异等位基因而使酶活性降低或缺失，占人群的5%~10%。这类人群因代谢碰壁，药物易蓄积体内而引发中毒，故必须适当减量或更换其他药物。

CYP1B1在几种类型的癌症中都存在过表白，并与耐药性有关。目前已经进行了几项钻研以开发CYP1B1的有效和选择性抑造剂，钻研报路中的CYP1B1抑造剂蕴含：类黄酮，反式二苯乙烯，香豆素，生物碱，蒽醌和其他几种化合物^[1]。在这些化合物家族中，类黄酮和芪类素钻研最多；而二苯乙烯家族在活性和选择性方面提供了最好的抑造剂，出格是2,4,3,5-四甲氧基二苯乙烯，它是CYP1B1最具选择性的抑造剂之一^[2]。

二苯乙烯类：二苯乙烯的根基结构是在双键的两侧拥有两个芳族基团。白藜芦醇存在于红葡萄酒中，拥有抗氧化活性，白藜芦醇对CYP1B1有抑造作用但却没有选择性，由于它也抑造CYP1A1 ^[3]。而作为二苯乙烯类的化合物9是CYP1B1的高效和高选择性抑造剂。

多环芳香族化合物：多环芳族化合物持久以来被以为是CYP1酶的抑造剂，其中化合物17是CYP1B1的有效地和有选择性地抑造。

黄酮类化合物：黄酮类化合物是我们饮食中抗氧化剂的重要起源^[4]，并且类黄酮拥有优良的抗癌个性。

香豆素：香豆素组成一类衍生自香豆素的酚类化合物，也称为2H-1-苯并二氢吡喃-2-酮。这些天然存在的化学物质拥有作为化学抑造剂的潜力，并且已知一些化学物质与CYP1酶相互作用，且CYP1B1的抑造活性凭据酶底物的变动而产生变动。

蒽醌类：蒽醌类是指一组衍生自蒽醌的分子，蒽醌自身是蒽的衍生物。蒽醌是在一些动物和植物中发现的多环芳烃。在这类化合物中报路的两种CYP1B1抑造剂是紫红素和茜素，Ki值别离为0.7和0.5mM。

天然生物碱：生物碱组成各类氮化合物的家族，通常是杂环，并且它们重要存在于植物中；衔64是有效的CYP1B1抑造剂。

其他化合物：最近报路化合物73是从90种类固醇衍生物进行的筛选中鉴定的最佳CYP1B1抑造剂（IC50 = 3.4mM）^[5]。另一个是化合物81，一种抑造p53基因（人体抑癌基因）激活和凋亡的化合物，并且已经观察到该化合物直接影响CYP1酶的催化活性，并且是CYP1B1的极度有效的抑造剂^[6]。

除了已知的CYP1B1抑造剂的改进和新抑造剂的开发之表，使用上述这些结构数据的分子建模钻研能够领导有效和有选择性CYP1B1抑造剂的合成。

关于CYP1B1抑造剂的新进展

CYP1B1过表白在分歧类型的人类癌症中观察到，例如乳腺癌，肺癌，食路癌，皮肤癌，睾丸癌，结肠癌，淋趋附癌和脑癌。Raphael Dutour等[7]合成了四个系列的类固醇衍生物，来评估它们对CYP1B1和CYP1A1的抑造活性及选择性。四个系列别离为：(1) 12 estrone (E1)-and 17β-estradiol (E2)-derivatives bearing a3-or a 4-pyridinyl core at C2, C3, or C4, (2) eight estrane derivatives withdi?erent sulfur groups at C3, (3) 19 E1-and E2?derivatives bearing distinctaryls at C2, and (4) ?ve D-ring derivatives. 这些类固醇衍生物都有较高的合成产率，并通过IR，1H NMR，13C NMR和HRMS等分析步骤进行了充分的表征。

该系列的最有效的CYP1B1抑造剂是化合物13b和20b，别离带有4-氟苯基和4-甲氧基苯基，而化合物26拥有较好的CYP1B1抑造活性。

了局批注，与CYP1A1相比，这些新的类固醇衍生物能更好地进入CYP1B1结合位点，对CYP1B1有较好的选择性。

春秋、种族、身段情况、基因和环境的多种成分的差距会对药物代谢有分歧的影响，因而分歧的病人对统一种药物在药物代谢方面会有差距。CYP450是人体参加药物代谢最沉要的一种酶，越来越多的钻研已经证实，CYP450基因的多态性是造成临床分歧个别间药物代谢差距的重要原因之一。近十多年来，我们在CYP450药物基因组学钻研方面获得了很大的进展。但是我们也应该复苏地意识到，个别化用药在国内的发展还存在好多问题，要想在临床上真正实现个别化用药，还有很长的路要走。

参考文件：

[1], Raphael Dutour, Donald Poirier. Inhibitors ofcytochrome P450 (CYP) 1B1.European Journal of MedicinalChemistry 135 (2017) 296-306.

[2] Y.J. Chun, S. Kim, D. Kim, S.K. Lee, F.P. Guengerich.A new selective and potent inhibitor of human cytochrome P450 1B1 and itsapplication to antimuta?genesis, Cancer Res. 61 (2001) 8164e8170.

[3] T.K. Chang, W.B. Lee, H.H. Ko. Trans-resveratrolmodulates the catalytic ac?tivity and mRNA expression of the procarcinogen-activatinghuman cyto?chrome P450 1B1, Can. J. Physiol. Pharm. 78 (2000) 874e881.

[4] F. Ververidis, E. Trantas, C. Douglas, G. Vollmer,G. Kretzschmar, N. Panopoulos. Biotechnology of ?avonoids and otherphenylpropanoid?derived natural products. Part I: chemical diversity, impactson plant biology and human health, Biotechnol. J. 2 (2007) 1214e1234.

[5] D. Poirier, J. Roy, F. Cortez-Benitez, R. Dutour.Targeting cytochrome P450 (CYP) 1B1 with steroid derivatives, Bioorg. Med.Chem. Lett. 26 (2016) 5272e5276.

[6] L. Sparfel, J. Van Grevenynghe, M. Le Vee, C.Aninat, O. Fardel. Potent inhibition of carcinogen-bioactivating cytochrome P4501B1 by the p53 inhibitor pi?-thrin alpha, Carcinogenesis 27 (2006) 656e663.

[7] Raphael Dutour, Jenny Roy, FranciscoCorte?s-Benítez, Reneb Maltais, and Donald Poirier. Targeting Cytochrome P450(CYP) 1B1 Enzyme with Four Series of A Ring Substituted Estrane Derivatives:Design, Synthesis, Inhibitory Activity, and Selectivity. J. Med. Chem. 2018,61, 9229?9245.