单酰甘油酯酶（Monoacylglycerol lipase,MAGL）是一种丝氨酸水解酶^[1]
，不仅能在脂质代谢中将三酰甘油分化为游离脂肪酸和甘油
，为机体供能
，并且可能水解2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）
，调节体内大麻素系统信号转导。2-花生四烯酸甘油酯是内源性大麻素系统组成部门
，而内源性大麻素与机体脑危险；
，免疫应答
，炎症反映蹬仔关；最新的钻研指出
，内源性大麻素系统在部门肿瘤中能够抑造癌细胞增殖
，诱导肿瘤细胞凋亡
，在肿瘤成长中影响肿瘤血管天生。

单酰甘油酯酶幼百科

单酰甘油酯酶是丝氨酸水解酶家族中的一员
，丝氨酸水解酶家族蕴含250种分歧的蛋白酶
，是原核和真核细胞中最重大的酶家族之一。丝氨酸水解酶的激活是通度日性中心一组氨基酸残基变动实现的
，并在多种人体生理过程和疾病中起到关键作用
，出格是在消化
，凝血和补体系统方面。由于丝氨酸水解酶的沉要钻研价值使得大量的分歧结构的丝氨酸水解酶抑造剂被研发出来
，这些抑造剂一方面可作为潜在的医治药物
，另一方面可作为有价值的幼分子探针来钻研丝氨酸水解酶的职能。但是
，只管有多个先导结构被发现能够抑造丝氨酸水解酶
，却仍旧不足高活性、高选择性的抑造剂。

只管丝氨酸水解酶在结构上存在高度差距性
，但它们的催化机造却是一样的
，具体的过程是：

单酰甘油酯酶的体内调节作用

1
，MAGL与脂质代谢网络亲昵有关
，MAGL可通过MAGL-FFA（游离脂肪酸）通路调节脂肪酸代谢网络。

2
，体内钻研批注
，MAGL的抑造剂在幼鼠炎症和神经性疼痛模型中阐扬抑造大麻素Ⅰ型受体（CB1）的作用。

3
，2012年
，在阿尔茨海默氏病幼鼠模型中证实：抑造MAGL可能显著降低淀粉样精神病理
，削减神经炎症和退化
，改善突触和认知职能。

4
，另表一些钻研发现MAGL抑造剂对非甾体抗炎药引起的胃出血模型和炎症性肠病模型起到良性作用。

肝癌是常见的肝脏原发性恶性肿瘤
，其致死率居世界第三位
，并在世界领域内出现逐年上升趋向。深刻钻研肝癌的发病机造
，寻找肝癌组织中异常表白的基因或蛋白发现：肥胖和脂质代谢错乱是肝癌产生的高危成分
，而肥胖和脂质代谢错乱又与单酰甘油酯酶亲昵有关。

MAGL在恶性玄色素瘤、乳腺癌及卵巢癌细胞中显著升高
，MAGs水平降落
，游离脂肪酸（FFAs）水平上升。通过MAGL-FFA通路
，恶性肿瘤细胞能够引起溶血磷脂酸（LPA）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血磷脂酸乙醇胺（LPE）、前列腺素E2（PGE2）等一系列脂质信号分子水平上升。其中PGE2的上升
，可使下游的Tyr397位点磷酸化
，而后与蛋白受体和成长因子结合
，推进细胞的转移和侵袭能力。而溶血磷脂酸（LPA）能激活多种G蛋白偶联受体
，通过分歧的抗凋亡信号通路
，推进肿瘤细胞的存活和增殖。

部门已报路的MAGL抑造剂

在从前的10年里
，一向在致力开发新型MAGL抑造剂
，现已报路的幼分子类MAGL抑造剂约莫有20个
，重要蕴含MAGL内源性底物2-AG的仿照类似物和各类从化合物库中筛拔获得并刷新的化合物。

Long等^[2]通过基于活性的蛋白谱学钻研步骤（activity-basedproteinprofiling
，ABPP）
，发现哌啶氨基甲酸酯类化合物JZL184
，其在低浓度下能选择性抑造幼鼠脑蛋白中MAGL的活性。在用JZL184处置幼鼠后
，2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）的表白水平显著提高5-10倍。

为了进一步的提高抑造剂的选择性
，Chang等^[3]设计了化合物KML29
，ABPP尝试批注KML29在活体及离体前提下均能选择性抑造MAGL的活性。

Niphakis等^[4]发现丁二酰亚胺基甲酸酯类化合物MJN110
，其同样能够在活体及离体前提下高效、高选择性抑造MAGL的活性。

2013年
，Aaltonen等^[5]发现哌啶三唑脲类化合物JJKK-048能超高效抑造MAGL的活性
，其IC50值幼于0.4Nm
，同时在ABPP尝试发现：JJKK-048对MAGL拥有极高的选择性。

在幼分子抑造剂不休被钻研开发过程中
，天然产品一向以来都是其沉要起源之一
，已报路的天然MAGL抑造剂蕴含扁塑藤素
，大戟二烯醇和丹参酮ⅡA3类结构
，但是这三类结构均为萜类化合物
，且都拥有较高的亲脂性
，这限度了对这些化合物进一步进行药物化学刷新的可能性
，因而寻找新型天然或非天然MAGL抑造剂仍是该钻研领域的热点。

MAGL抑造剂的近期钻研热点

只管已经有多个MAGL抑造剂已经被报路
，但是高活性、高选择性、拥有成药性的MAGL抑造剂仍旧却乏。

单；视椭久(MGLL或MAGL)是调节内源性大麻素和类二十醇类信号通路的一个临界点
，从而为神经和神经退行性疾病提供新的医治机遇。Cisar等人在文件^[6]中提出了以六氟异丙基氨基甲酸酯为基础的MGLL不成逆抑造剂的开发及优化
，最终得到高效、选择性和口服有效的ABX-1431。ABX-1431在一期临床钻研中耐受性优良
，安全性高
，并在患有神经系统疾病的患者中显示了较好的初步了局。钻研的数据批注
，它是医治成人Gilles de la Tourette综合症的潜在药物。ABX-1431目前已经成功地实现了一期临床试验
，正进入神经阻碍的临床钻研的第二阶段
，并对其他适应症
，如视神经鞘炎和多发性硬化进行临床试验。

 ABX-1431的合成路线：

在Jumpei Aida等人^[7]近期颁发的文件中
，以哌嗪吡咯啶化合物2b为基础
，通过改进设计
，加强哌嗪吡咯啶核及其取代基与MAGL酶的相互作用
，找到了一种有效且可逆的MAGL抑造剂化合物(R)-3t。在给幼鼠口服(R)-3t后
，可升高幼鼠的2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）水平。由此可见(R)-3t是一种可能成药的单酰甘油酯酶的幼分子抑造剂
，值得进一步的探索。

MAGL不成逆转的抑造剂在沉复给药后会使幼鼠产生交叉耐受性。慢性MAGL阻滞还会引起生理依赖
，侵害内源性大麻素突触可塑性。而可逆的MAGL抑造剂能够抑造酶活性的同时维持endocan-nabinoid系统齐全。在这些问题基础上
，可逆抑造剂的利用可能会是MAGL抑造剂领域的一个沉要发展。

参考文件：

1,Gil-Ordonez, A. Martin-Fontecha, M. Ortega-Gutierrez, S. Lopez-Rodriguez, M. L.Monoacylglycerol lipase (MAGL) as a promising therapeutic target. Biochem.Pharmacol. 2018.

2,Long J Z, Li W, Booker L et al. Selective blockade of 2-arachidonoylglycerolhydrolysis produces cannabionoid behavioral effects. Nature Chemical Biology,2009,5 (1):37-44.

3,Chang JW1, Niphakis MJ, Lum KM et al. Highly selective inhibitors ofmonoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric withendocannabinoid substrates. Chem Biol. 2012 May 25;9(5):579-88.

4,Niphakis MJ, Cognetta AB, Chang JW et al. Evaluation of NHS carbamates as apotent and selective class of endocannabinoid hydrolase inhibitors. ACS ChemNeurosci. 2013 Sep 18;4(9):1322-32.

5,Aaltonen N1, Savinainen JR, Ribas CR et al. Piperazine and piperidine triazoleureas as ultrapotent and highly selective inhibitors of monoacylglycerollipase. Chem Biol. 2013 Mar 21;20(3):379-90.

6,Justin S. Cisar, Olivia D. Weber, Jason R. Clapper et al. Ezekowitz, Gary P.O’Neill?, and Cheryl A. Grice. Identification of ABX-1431, a SelectiveInhibitor of Monoacylglycerol Lipase and Clinical Candidate for Treatment ofNeurological Disorders. J. Med. Chem. 2018, 61, 20, 9062-9084.

7,JumpeiAida, Makoto Fushimi, Tomokazu Kusumoto et al. Design, Synthesis, andEvaluation of Piperazinyl Pyrrolidin-2-ones as a Novel Series of ReversibleMonoacylglycerol Lipase Inhibitors. J. Med. Chem. 2018, 61, 20, 9205-9217.