10月7日
，2024 年诺贝尔生理学或医学奖被授予了miRNA（幼分子核糖核酸）的发现者麻省大学医学院天然科学教授Victor Ambros和波士顿哈佛医学院的遗传学教授Gary Ruvkun
。以赞美他们“发现miRNA及其在转录后基因调控中的作用”
。
在诺贝尔奖的光环之下
，miRNA赛路或将迎来前所未有的蓬勃发展期
。

【事业发现】miRNA从线虫到诺贝尔奖的奇妙之旅

故事产生在一次无意的科学索求中
。1993年
，Victor Ambros博士正聚精会神地索求着秀丽隐杆线虫
，意表发现了第一个miRNA lin-4 ^[1]
。他发现
，当线虫体内的lin-4基因产生突变
，其发育会异常滞碍在幼虫阶段
。这一异常景象引发了Ambros博士的好奇心
，他深刻探索lin-4基因的奥秘
。

在Horvitz的尝试室
，Ambros博士遇到了他的得力搭档Ruvkun博士
。他们利用分子克隆技术
，鉴定了两个与线虫发育功夫有关的关键基因：lin-4和lin-14
。他们发现
，lin-4转录成的22核苷酸长RNA能直接与lin-14的mRNA的3'非翻译区配对
，调控其表白
。这一发现颠覆了RNA的传统角色
，证了然RNA在基因调控中的关键作用
。然而
，Ambros博士的这项开创性工作并未获得哈佛大学的赏识
，最终遗憾去职
。

但真谛的光线无法被覆盖
。7年后
，Ruvkun博士发现了第二个miRNA——let-7^[2]
，它同样通过抑造特定mRNA表白调控发育
，且在果蝇、斑马鱼、海胆和人类等多种生物中守旧表白
，这些发现不仅推动了miRNA领域的钻研
，也为未来的医治步骤提供了新思路
。

miRNA 的钻研过程^[3]

从发现第一个miRNA到此刻已有30多个年
，miRNA的钻研已进入了井喷时期
。凭据miRBase的最新数据统计显示
，当前已发现的人类miRNA前体有1982条
，成熟miRNA有2694条
。这些遍布于性命体各个角落的微幼RNA分子
，以其怪异的调控机造在基因表白的精准调控过程中阐扬着举足轻沉的关键作用
。

【性命密码】miRNA精准调控基因的作用机造

miRNA通过其种子序列（通常位于5'端的2-8个核苷酸）与靶mRNA的3'UTR进行不齐全互补配对
，实现对其表白的调控
。凭据互补水平的分歧
，miRNA的调控机造可分为两种重要类型：

翻译抑造：在大无数情况下
，miRNA通过其种子序列（通常位于5'端的2-8个核苷酸）与靶mRNA的3'非翻译区（3'UTR）进行不齐全互补配对
。这种不齐全互补使得miRNA可能结合到靶mRNA上
，但并不导致mRNA的降解
。相反
，它阻止了核糖体对mRNA的翻译过程
，从而抑造了蛋白质的合成
。

miRNA抑造转录机造（a)及AGO蛋白和GW182蛋白结构(b)^[4]

mRNA降解：在某些情况下
，miRNA与靶mRNA的互补水平较高
，这种高互补性使得RISC复合体可能招募核酸表切酶或内切酶等降解酶类
，从而抑造靶基因的表白
。

miR-196 与 HOXB8 结合位点示意图^[5]

如上图miR-196 与HOXB8有近乎齐全的匹配
，导致了 mRNA 切割的产生
。切割之后的 mRNA 会被降解
。

值妥贴心的是
，miRNA的调控作器拥有高度的特异性和矫捷性
。由于miRNA与靶mRNA的互补配对允许肯定水平的错配
，因而一个miRNA能够调控多个靶基因的表白
；同时
，一个靶基因也可能受到多个miRNA的共同调控
。这种复杂的调控网络确保了生物体在各类环境前提下可能维持内环境的不变
。

【药物前沿】miRNA在药物开发中的多元化利用事俘

miRNA在药物研发中的利用是一个急剧发展的领域
，它涉及到利用miRNA的调控机造来开发新的医治步骤
。以下是一些miRNA在药物研发中的具体利用事俘：

miRNA和靶点调控关系的分歧类型[6]

1. 肿瘤医治：作为一种关键的基因表白调控因子
   ，miRNA通过精密调节细胞内基因表白水平
   ，对肿瘤细胞的成长、增殖、侵袭和转移等过程产生深远影响
   。具体而言
   ，科学家们已经索求了多种基于miRNA的肿瘤医治战术
   。

原癌 miRNA 和抑癌 miRNA^[7]

一方面
，针对在肿瘤中异常高表白、拥有原癌基因作用的miRNA
，如miR-155
，Viridian Therapeutics公司成功开发了anti-miR药物MRG-106（Cobomarsen）
，并在皮肤T细胞淋巴瘤的临床试验中初步验证了其抑造肿瘤成长的成效
。另一方面
，对于在肿瘤中表白下调的抑癌性miRNA
，如miR-34a
，通过开发其仿照物并复原其表白水平
，也为肿瘤医治提供了新的思路
。此表
，思考到miRNA分子幼且不不变
，科学家们还致力于开发高效的miRNA靶向递送系统
，如利用纳米金刚石等载体
，将miR-203等抑癌miRNA精准递送至肿瘤细胞
，显著加强了医治成效
。更令人振奋的是
，miRNA还能与其他医治伎俩如化疗药物结合使用
，形成综合医治规划
，如miR-634仿照物与顺铂的联用
，显著加强了抗肿瘤作用
，同时可能削减副作用
。

2.病毒性疾
。miRNA也显示出在医治病毒性疾病
，如丙型肝炎（HCV）的潜力
。例如
，Miravirsen（anti-miR）是Santaris自主开发的全球第一款miRNA抑造剂药物
，它通过抑造miR-122来医治HCV习染
。miR-122 是肝特异性表白的一种 miRNA
，它在抵抗 HBV 中有沉要作用
。miR-122 能够直接结合到 HBV 的前基因组 RNA 上
，抑造 HBV 的复造与翻译^[8]
。然而
，miR-122 却能结合到 HCV RNA 的 5’-UTR
，推进 HCV 的增殖^[9]
。

3. 心血管疾
。Cardior Pharmaceuticals开发的CDR132L是一种基于寡核苷酸的miRNA抑造剂
，它通过阻断miR-132来改善心脏职能
，并在进行心力衰竭的临床试验
。

4.神经系统疾
。miRNA在调节神经系统职能中起关键作用
，因而它们可能成为医治如阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的潜在靶点
。Mao等人^[10]发此刻幼鼠皮层产生过程中
，miR-17 能够调节神经前体细胞的增殖和分化
。另表
，他们还发现：在神经炎症性环境下
，miR-17-92 能够推进移植的神经干细胞的分化^[11]
。

5.自身免疫性疾
。miRNA也参加自身免疫病的发病过程
，通过调控免疫细胞的分化和职能来影响疾病的进展
。来自上海交通大学医学院、耶鲁大学医学院、美国MedImmune LLC公司等机构的钻研人员证实
，一种叫做miR-125a的幼分子RNA可靶向效应器法式来不变调节性T细胞(Treg)介导的免疫稳态^[12]
。因而
，针对自身免疫病有关的miRNA进行过问
，可能成为一种新的医治战术
。

6.代谢疾
。miR-7、miR-375、MiR-216、miR-217及miR-124a均被报路在胰岛/胰腺中特异性表白
。如miR-323-3p通过抑造AdipoR1/AMPK/SIRT-1通路
，调控MIN6细胞的的成长增殖、有丝割裂以及胰岛素排泄^[13]
。

7.疫苗开发：miRNA还能够用于疫苗开发
，例如在活病毒疫苗中参与miRNA响应元件（MREs）来减毒
，通过这种方式
，让病毒无法在表白与插入的MRE结合的miRNA的细胞中复造
，从而提高疫苗的安全性
。

8.疾病诊断：特定miRNA的表白水平能够作为疾病产生的生物标志物
，为疾病的早期诊断提供有力凭据
。如通过监测特定miRNA的表白水平
，如Let-7、hsa-miR-23b等
，能够实现肺癌的早期检测
。
这些例子展示了miRNA在药物研发中的多样性和潜力
。随着钻研的深刻和技术的进取
，预计miRNA药物将在未来的临床医治中阐扬更大的作用
。

【创新引擎】JDB电子核酸药物研发服务平台：核酸药物的妄想加快器

随着miRNA钻研的深刻
，核酸药物的开发迎来了新的发展机缘
。JDB电子核酸药物研发平台正全速赋能创新药物的研发过程
。作为集成了药物发现、出产和临床前钻研的一体化综合性平台
，JDB电子核酸药物研发平台可提供核酸药物发现、筛选及临床前钻研服务
，精准满足行业对于前沿创新核酸药物的火急需要
。

值得一提的是
，今年7月
，JDB电子与恒瑞医药携手达成了关于核酸药物等临床前评价的战术合作和谈
。这一里程碑式的合作
，不仅彰显了JDB电子在核酸药物研发领域的深厚实力与宽泛影响力
，更为双方共同索求新药研发的辽阔世界奠定了坚实基础
。

Victor Ambros博士和Gary Ruvkun博士荣获诺贝尔奖
，不仅是他们幼我智慧与不懈致力的结晶
，更是全人类科学在科学索求征途上共同获得的庆幸
。miRNA的发现为药物研发领域带来了革命性的突破与刷新
。在这个充斥挑战与机缘的新时期
，JDB电子愿与全球新药研发的同仁们并肩作战
，共同推动核酸药物的发展迈向新的高度
。

参考文件：
1.Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14.Cell. 1993 Dec 3; 75(5):843-54.
2.Amy E. Pasquinelli
，Brenda J. Reinhart
，Frank Slack
，Mark Q. Martindale
，Gary Ruvkun. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000 Nov 2.
3.Weiss CN, Ito K. A Macro View of MicroRNAs: The Discovery of MicroRNAs and Their Role in Hematopoiesis and Hematologic Disease. Int Rev Cell Mol Biol. 2017;334:99-175. doi:10.1016/bs.ircmb.2017.03.007
4. Fabian MR, Sonenberg N: The mechanics of miRNA-mediated gene silencing: a look under the hood of miRISC. Nat Struct Mol Biol 2012, 19:586-593.
5.Yekta S, Shih IH, Bartel DP: MicroRNA-directed cleavage of HOXB8 mRNA. Science 2004, 304:594-596.
6.Bartel DP, Chen CZ: Micromanagers of gene expression: the potentially widespread influence of metazoan microRNAs. Nat Rev Genet 2004, 5:396-400.
5.Esquela-Kerscher A, Slack FJ: Oncomirs - microRNAs with a role in cancer. Nat Rev Cancer 2006, 6:259-269.
6.Chen Y, Shen A, Rider PJ, Yu Y, Wu K, Mu Y, Hao Q, Liu Y, Gong H, Zhu Y, et al: A liver-specific microRNA binds to a highly conserved RNA sequence of hepatitis B virus and negatively regulates viral gene expression and replication. FASEB J 2011, 25:4511-4521.
7.Jopling CL, Schutz S, Sarnow P: Position-dependent function for a tandem microRNA miR-122-binding site located in the hepatitis C virus RNA genome. Cell Host Microbe 2008, 4:77-85.
8.Schetter AJ, Leung SY, Sohn JJ, Zanetti KA, Bowman ED, Yanaihara N, Yuen ST, Chan TL,Kwong DL, Au GK, et al: MicroRNA expression profiles associated with prognosis and therapeutic outcome in colon adenocarcinoma. JAMA 2008, 299:425-436.
9.Degagne E, Pandurangan A, Bandhuvula P, Kumar A, Eltanawy A, Zhang M, Yoshinaga Y,Nefedov M, de Jong PJ, Fong LG, et al: Sphingosine-1-phosphate lyase downregulation promotes colon carcinogenesis through STAT3-activated microRNAs. J Clin Invest 2014, 124:5368-5384.
10.Mao S, Li H, Sun Q, Zen K, Zhang CY, Li L: miR-17 regulates the proliferation and differentiation of the neural precursor cells during mouse corticogenesis. FEBS J 2014,281:1144-1158.
11.Mao S, Li X, Wang J, Ding X, Zhang C, Li L: miR-17-92 facilitates neuronal differentiation of transplanted neural stem/precursor cells under neuroinflammatory conditions. J Neuroinflammation 2016, 13:208.
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