本次网络钻研会将约请4位中国能力域的专家，沉点探求PROTAC临床前钻研有关问题，蕴含PROTAC创新靶点的发现与筛选、DMPK和成药性等，为确保PROTAC药物临床研发在未来的安全性、有效性和效力贡献出一份力量。2022年12月29日14:00-16:00相约直播间！

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会议日程

PROTAC（Proteolysis targeting chimeras，蛋白质降解靶向嵌合体)是一种双职能幼分子化合物，该幼分子化合物类似一个哑铃，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素衔接酶的配体，配体之间通过一个幼分子linker衔接形成复合物，它将拉近靶蛋白与E3衔接酶从而推进靶蛋白的泛素化，使其进入泛素-蛋白酶体降解蹊径(如图1)，从而选择性地降低靶蛋白的浓度水平，实现医治疾病的主张。

图1：PROTAC降解靶蛋白的过程

只管PROTAC技术引起了市场的高度关注，目前也有多款该类型候选化合物进入临床测试阶段，但PROTAC分子性质上还是个双靶点药物，其分子量通常在700-1200Da之间，由此会造成好多成药性的问题，尤其口服吸收差的性质。且以PROTAC为机理研发出的药物尚无成熟的临床前钻研系统，因而，其临床前研发之路仍难于上苍天。

1. PROTAC分子量较大，溶化性较差

口服给药是大无数疾病医治的梦想给药方式，但是由于PROTAC怪异的结构导致分子量较大，溶化性较差，药物性质很难满足经典的Lipinski类药五准则。并且其体内表渗入性阐发欠安，口服生物利用度通常偏低，吸收较差。

2. PROTAC露出量过高会形成钩子效应，难以把控

对于传统的幼分子抑造剂，通常露出量越高活性越好。但PROTAC的多项钻研批注在适当的或低浓度下会形成正常的三元复合物，而在高浓度时会观察到钩子效应，即高浓度时会竞争性地形成靶蛋白-PROTAC或E3衔接酶-PROTAC二元复合物，导致药效降低或出现毒性反映。这就必要对PROTAC的PK/PD性质足够相识，实时调整剂量。

3. PROTAC药物渗入性差，吸收较差，口服成药性差，体内表渗入性有关性差

常用的体表渗入钻研的模型蕴含Caco2、MDCK、LLC-PK1、 PAMPA等。在PROTAC分子的钻研中，无论是在什么模型中， PROTAC分子都阐发出了较低的渗入性。对于通例幼分子而言，体表渗入性与体内吸收往往拥有优良的有关性。但是对于PROTAC分子而言，这种有关性并没有得到大量数据的支持。此表，大量文件也提出PROTAC分子渗入机理的复杂性。

4. 药物的代谢产品不明确，代谢产品可能有毒性，也可能导致药效失落

此类分子在各类属中均出现较高的血浆蛋白结合，利用通例的血浆蛋白结合检测步骤不定能正确测定其血浆蛋白结合率；高血浆蛋白结合也减缓了它们的代谢，不易被断根，有些化合物则会在血浆中进行代谢。

由于其结构的特殊性，代谢产品天生会导致不成预知的蛋白降解，导致药效失落，甚至产生毒性反映，因而体内代谢产品的监测为其临床前筛选至关沉要的一环，尤其必要关注linker断裂型代谢产品。

5.理化性质(溶化度、亲脂性)与其吸收个性亲昵有关

吸收是口服PROTAC分子最大的短板，其理化性质通常阐发为高分子量、高极性表表积、旋转键多、低溶化性、低渗入性。其低溶低渗的特点则直接影响了化合物的口服生物利用度，造成体内PK变异性等问题。

6.毒理动物种属的选择与其在人和动物的代谢的类似性有关，井需额表关注

PROTAC依然属于幼分子化合物领域，因而能够遵循幼分子化合物毒理种属选择的准则，即凭据代谢与人种属类似的准则选择有关种属，同时也必要思考到肯定的药理作用有关性。PROTAC毒理种属不愿定都要选择猴。

7.linker新裂型代谢产品且进行监测

结合代配特点，选择相宜的体内、表代谢模型和南略来荷遇代沉不变的PROTAC分子。

8.USFDA和ICH都没有造订专门钻研PROTAC DMPK的领导准则。

PROTAC药物临床前钻研的战术和流程

PROTAC分子依然属于幼分子领域，所以药代动力学评价方面好多依然切合通例幼分子钻研的根基法规。PROTAC通常不切合经典的幼分子口服药物设计的类药性五准则，因而对于PROTAC DMPK方面的钻研，更多聚焦在其成药性评价方面，如溶化度、渗入性、体内吸收等。同时，由于PROTAC分子自身的特点，在体表测试系统的优化、生物样品的分析等方面，也存在好多必要额表把稳的处所。

1.PROTAC化合物表征

PROTAC药物的临床前优化重要通过表征化合物的根基DMPK性质，蕴含理化性质(通例亲脂性、溶化度)的测定，基于细胞的渗入性检测，血浆蛋白结合以及药物药物相互作用，以此进行初步的筛选。

2.PROTAC化合物优化

在优化阶段重要专一于改善PROTAC的代谢断根，代谢不变性(全血、肝细胞)、代谢产品鉴定和溶化度的测定(PBS缓冲液、生物介质中的热力学或动力学溶化度)，结合血管表给药的PK性质来成立相宜的模型以便更好地相识PROTAC的吸收与代谢等DMPK性质。PROTAC的渗入性固然对吸收很沉要，但是基于其结构和分子量大的特点，不太可能得到显著改善，因而对于口服的PROTAC而言，在优化阶段会越发关注溶化度。

3.PROTAC化合物药性评价

经过遴选的化合物会推动到啮齿类动物的口服药代动力学评估(溶媒的选择)PBPK、PK/PD、IVIVC等模型的成立以更好地相识PK性质。

4.PROTAC候选化合物

在PCC阶段，强效且口服生物利用度较优的PROTAC分子能够用于进一步的PK/PD钻研，从而得到更深刻的露出量-反映性关系。

PROTAC作为药物研发的一个前沿技术在从前的几年中已经成为一种关键的医治方式。固然PROTAC目前并没有上市药物，却吸引着越来越多的生物医药企业家和投资者在这个赛路上的竞相角逐。我们也相信随着该技术的不休索求和美满，越来越多的PROTAC分子被设计和开发，使更多的疾病患者从中受益。

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