图 1：肿瘤细胞通过反凋落蛋白产生耐药性，对反凋落蛋白的抑造将扭转平衡，解除肿瘤耐药性。

化疗或是靶向药物医治的一个重要分子机理是引发肿瘤细胞凋亡 (apoptosis) 来杀死肿瘤细胞。然而肿瘤细胞迅速演化出反凋亡的机理，抑造细胞凋亡，产生耐药性。如图1所示，耐药性癌细胞内的状态就像一个两端均负沉的天平。固然抗癌药施加了很大的压力促使癌细胞凋亡；但是在天平的另一端，肿瘤细胞通过对反凋亡的蛋白质的高度表白，阻止了天平的倾斜，使自身得以存活，产生耐药性。因而，若是可能对天平的另一端的反凋亡蛋白进行抑造，突破这个平衡，就可能沉新买通肿瘤细胞凋亡的通路，解除抗药性。然而反凋亡蛋白大多属于结构蛋白，它们的活性是通过蛋白质-蛋白质相互作用来实现的。抑造蛋白质-蛋白质相互作用的指标是蛋白质之间宽泛的接触面。这种作用方式造成了：

(1)使用通例幼分子进行抑造的难题：没有明确的结合位点，结合界面宽泛而平展，基团之间作用复杂，亲和力强；

(2)理性设计难题：不足单一的天然幼分子底物作为药物设计起点；

(3)高通量筛选难题：通例分子库化学结构单一，多样性狭幼，达不到对于蛋白质-蛋白质相互作用筛选的要求 。

因而在当今的药物研发中，这类药物靶标通常被以为是“不成药化”的。 本项目打算脱节通例幼分子药物的结构限度，从天然产品中寻找“优势结构”，以宽泛存在于天然产品中大环结构为基础，利用新鲜的DNA模板节造下的有机合成技术，获得丰硕结构多样性的大环分子库，进行针对反凋亡蛋白靶标的筛选，索求钻研反凋亡靶标的药物化学中的新技术蹊径和新化学步骤，为创新抗肿瘤药物的钻研提供新的契机。

抗流感药物钻研：

在近期禽流感H5N1和甲型流感H1N1的发作盛行之后，盛行性感冒已经成为严沉风险人类健康和社会经济的沉大疾病。其高变异性的特点和不休出现的广谱耐药性为传统抗流感药物设计提出了极大的挑战。本课题组以在流感病毒性命周期中的关键蛋白神经氨酸酶为药物靶点，通过DNA模板节造技术，合成构建一系列新鲜的药物筛选分子库；并在DNA模板节造下进行针对于分歧耐药性神经氨酸酶变异体的筛选，以获得活性分子和药物构效关系，发展抗流感药物的先导化合物。为克服流感病毒的耐药性和不休演变的特点，索求药物钻研中新的蹊径，从药物化学和化学生物学的角度上进行创新性的钻研。

图2：以现有抗流感药物的结构为基础，进行多样性药物分子库的合成。