JDB电子药物化学服务项目

JDB电子与国内表客户已实现了数十个药物研发合作项目，并已经成功发现多个临床前候选药物
。JDB电子药物化学团队能为客户提供如下服务：

新药靶标的可行性评估

高通量筛选和基于结构设计的活性化合物发现

活性化合物到先导化合物的发现

先导化合物的优化到临床前候选药物简直定

推算机辅助药物设计

构效关系钻研

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。

1、抗肿瘤（抗炎）药物活性筛选

重要模型：

a、体表肿瘤细胞毒筛选模型 
b、体内抗肿瘤药效评价模型（裸鼠移植瘤） 
c、一氧化氮（NO）天生抑造剂筛选 
d、NF-κ B 信号通路抑造剂筛选 
e、wnt 信号通路抑造剂筛选
f、蛋白酶体抑造剂筛选模型
e、Iκ B 激酶-β (IKK-β )抑造剂筛选模型
f、微管蛋白聚合解聚筛选模型
g、组蛋白去乙；敢衷旒辽秆∧Ｐ

2、神经系统药物活性筛选

重要模型：

a、乙酰/丁酰胆碱酯酶（AChE/ BuChE）抑造活性筛选模型

b、推进 PC12 细胞化活性筛选模型
c、钙流活性筛选模型
d、线虫长命模型 I 
e、线虫长命模型 II
f、抗脑缺血药药效检测
g、抗老年痴呆药药效检测
h、抗癫痫药药效检测
i、抗抑郁药药效检测模型

3、心血管系统药物活性筛选

体表血液学活性筛选模型 

①活化部门凝血活酶功夫（APTT）、凝血三项蕴含凝血酶原功夫（PT）和凝血酶功夫（TT）是化合物或候选药物体表抗凝活性的沉要检测指标
。APTT重要用来检测化合物或候选药物对内源性凝血的影响，PT重要检测化合物或候选药物对表源性凝血的影响，TT则是用来判断化合物或候选药物对共同凝血蹊径的影响
。该药效学模型选取人质控血浆试剂盒法进行凝血三项测试，可能筛选抗凝血活性化合物
。

②血液凝固是一系列凝血因子相互激活形成酶促级联反映“凝血瀑布”的过程
。血浆中有12种凝血因子，这些凝血因子是血液凝固的物质基础
。纯因子系统前提下，钻研抗凝血化合物或候选药物对这些凝血因子的活性影响，能够找出化合物或候选药物的凝血作用机造和作用靶蛋白
。本模型选取纯因缘凝血因子系统，酶学生色底物反映法测定化合物对凝血因子的影响，以确认化合物的抗凝血作用机造，目前重要蕴含：AT-III 依赖的抗凝血因子 IIa 和 Xa 活性；HCII 依赖的抗凝血因子 IIa 活性，抗凝血因子 Xase 酶活性，激活凝血因子 XII 活性
。

4、医治糖尿病/代谢性疾病药物活性筛选

a、胰岛素增敏活性筛选模型

胰岛素（Insulin）作用于肌肉和脂肪细胞后激活其信号通路，从而调动葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）从胞内向胞膜转运进而实现葡萄糖摄取
。分歧的胰岛素刺激浓度和 GLUT4 在胞膜上的表白量呈线性关系，故而检测 GLUT4 的膜转运率即为检测胰岛素敏感性的指标
。

该模型选取过表白 GLUT4 的脂肪细胞作为检测模型，量化化合物处置后GLUT4 在细胞膜上的散布量
。利用 NIKON Ti-E 荧鲜明微镜和 Metamorph Offline

软件实现对图像的全自动采集和数据分析
。凭据化合物的作用功夫分歧，该模型能够分为急性或慢性检测
。此表，该模型拥有活络性高、作用靶点明确等特点，是适合初步批量筛选胰岛素增敏活性的有效模型
。

b、葡萄糖沉吸收抑造活性筛选模型 

SGLT2全称为2型钠/葡萄糖共转运体,其生理职能是在肾脏近曲幼管实现对原尿中约90%的葡萄糖沉吸收
。SGLT2抑造剂可能抑造肾脏对葡萄糖的沉吸收，通过增长尿糖渗出的方式降低机体血糖
。同时，它不依赖于内源性胰岛素而阐扬作用，降低血糖的同时能降低体沉，是医治糖尿病药物筛选中的一个新靶点
。

该模型利用带发光基团的葡萄糖类似物 2-NBDG 作为批示剂（绿色发光），检测永生化的人肾近曲幼管上皮细胞 HK-2 细胞的葡萄糖摄取情况
。因而，该模型对被测化合物抑造 SGLT2 的活性拥有提醒作用
。适合活络、批量，急剧地初步筛选有抑造活性的化合物
。凭据化合物作用功夫的分歧，该模型能够检测化合物的急性或是慢性抑造活性
。

c、减肥活性筛选模型

在正常情景下，脂肪细胞数量到了青春期后就不再增长
。成年以来发胖的人，通常是脂肪细胞因贮藏过多脂肪而变大所造成
。在人体内，脂肪是以甘油三酯的大局贮存在脂肪细胞内的脂滴中
。
油红 O(Oil Red O)是一种易溶于甘油三酯的染料，能够通过 Oil Red O 染色步骤来判断脂肪细胞中脂肪的积累水平
。该模型选取分化成熟后的 3T3-L1 脂肪细胞作为检测模型，用 Oil Red O 染色法来检测脂肪细胞内甘油三酯的含量，从而判断化合物是否拥有脂解作用，进而筛选出有减肥活性的化合物
。该步骤活络、轻便、适合批量筛选
。

d、抗胰岛素抵抗活性筛选模型

胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）是胰岛素阐扬作用的靶器官组织（如脂肪和肌肉细胞）对肯定剂量胰岛素所产生的生理效应低于正常水平的一种状态，是2型糖尿病重要发病原因
。该模型凭据 2 型糖尿病中机体在维持较高胰岛素浓度的前提下依然不能有效阐扬其生理效应的特点，用高浓度胰岛素孵育脂肪细胞，引起其产生胰岛素抵抗
。即在一样浓度的胰岛素刺激下，与正常细胞相比，产生胰岛素抵抗的细胞只能调动部吩煜萄糖转运蛋白4（GLUT4）上膜，不能有效实现葡萄糖摄取的职能
。利用该模型可直接评价化合物抗胰岛素抵抗的活性
。凭据化合物对细胞的作用功夫分歧，还能够分为急性或慢性检测
。该模型活络、靶点正确，适合批量筛选
。

5、皮肤化妆品活性筛选

a、B16、HDFa 细胞毒性尝试 

通过 MTS 比色法，确定样品的 CC50 (50% cytotoxicconcentration)，即对50%的细胞产生毒性时的药物浓度，从而确定以下活性尝试的安全样品浓度
。细胞与样品共同孵育后，参与 MTS 试剂，MTS 是一种新合成的四唑类化合物，可能被活细胞线粒体中的多种脱氢酶还原成水溶性甲瓒产品，其色彩深浅与活细胞数在肯定领域内呈高度有关，通过酶标仪测定其490nm下的吸光值以确定细胞的存活率
。与MTT 步骤比力，MTS 比色法越发活络轻便，急剧安全
。

b、DPPH 自由基断根尝试 

当自由基超过人体的抗氧化防御能力时，受损的分子和细胞就会急剧增多，氧化危险随之产生，进而可能导致炎症、癌症的产生，还会引起皮肤干燥、暗黄、松弛、产生皱纹等
。因而筛选拥有断根自由基活性的天然产品对于抗衰老化妆品的开发拥有肯定的意思
。

本尝试利用DPPH（1,1-二苯基-2-三硝基苯肼）法来评价样品的体表抗氧化能力
。DPPH是一种很不变的以氮为中心的自由基，在515nm处有强吸收峰，当有自由基断根剂存在时，DPPH 会和断根剂提供的质子结合形成 DPPH-H，从而使溶液色彩由紫色变为黄色，在 515nm 处的吸光度变幼
。以此来筛选拥有体表抗氧化能力的天然产品
。

c、酪氨酸酶活性抑造尝试 

酪氨酸酶是玄色素天生过程中的重要限速酶，其活性与玄色素的合成量成正有关
。研发能抑造酪氨酸酶活性的物质将成为医治色素镇定性疾病的沉要伎俩
。
多巴在酪氨酸酶催化下转变为多巴醌，多巴醌有两种代谢蹊径，第一种持续转变为玄色素，第二种与半胱氨酸相互作用后转变为褐黑素
。样品若是可能抑造酪氨酸酶的活性，即可间接抑造玄色素的天生，并且在 490nm 处的吸光值会变幼，据此筛选拥有抑造酪氨酸酶活性的样品
。

d、B16 细胞玄色素天生抑造尝试 

玄色素是由黑素细胞合成排泄的，宽泛存在于人的皮肤、粘膜、视网膜、软脑膜及胆囊与卵巢等处，玄色素排泄失调容易导致斑点、黄褐斑、黑变病等疾病，因而筛选拥有玄色素抑造活性的天然产品对于美白化妆品的研发拥有沉要意思
。
本尝试所选细胞为幼鼠玄色素瘤细胞（B16细胞），由于B16细胞的根基结构，出格是玄色素合成功能与人体正常的黑素细胞根基一致，因而B16细胞可作为比力梦想的筛选模型
。玄色素在 405nm 处有强吸收峰，当样品抑造 B16 细胞玄色素排泄时，吸光值会减幼，以此推算玄色素天生抑造率
。

e、促胶原蛋白排泄尝试 

胶原蛋白是动物体内最丰硕的蛋白，占人体皮肤蛋白质的 71.2%
。皮肤中一旦不足胶原蛋白，胶原纤维就会产生交联固化，细胞间黏多糖削减，皮肤失去弹性并变薄老化，因而筛选可能推进胶原蛋白排泄的天然产品对于抗衰老化妆品的研发拥有肯定的意思
。
皮肤中重要以 I 型胶原蛋白为主，而 I 型胶原蛋白的排泄水平能够通过I型前胶原蛋白的排泄水平体现，所以本尝试通过检测I型前胶原蛋白的步骤来推算I型胶原蛋白的排泄增长率
。

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